Desilusión en el campo de los PCSK9: los anticuerpos le juegan una mala pasada al Bococizumab. Estudios Spire 1 y Spire 2

Por el Dr. Matías Arrupe

“Cuanto menos mejor”, es la premisa que venimos escuchando desde hace algunos años respecto del colesterol LDL. Sin dudas, la reducción de los niveles circulantes de LDL colesterol trae beneficios, pero desde hace algunos años el desarrollo de los inhibidores de pro proteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) han revolucionado el escenario, permitiendo llevar los valores de LDL colesterol a niveles insospechados décadas atrás.

Estas drogas actúan mediante la interferencia en la degradación lisosomal de los receptores de LDL. De este modo, los inhibidores de PCSK9 logran aumentar la expresión de los receptores de LDL en el hepatocito y disminuir considerablemente los niveles plasmáticos de dicha lipoproteína. Por otra parte, las estatinas tienen algunas limitaciones, como la amplia variabilidad en la respuesta individual en términos de porcentaje de reducción de niveles de LDL y la intolerancia frecuente a las dosis elevadas utilizadas en muchos ensayos clínicos.

Existen inhibidores de PCSK9 que son anticuerpos monoclonales totalmente humanos, como Alirocumab y Evolocumab y un anticuerpo monoclonal humanizado, denominado Bococizumab. Éste cuenta con aproximadamente 3% de la secuencia murina que permanece en las regiones unión antígeno, lo que podría inducir el desarrollo de anticuerpo antidroga.

Presentaremos los resultados de los estudios SPIRE1 y 2 recientemente publicados. Se trató de un programa de estudios de Bococizumab de los cuales detallaremos estos 2 estudios aleatorizados y multicéntricos diseñados para evaluar su eficacia y seguridad (en dosis subcutánea de 150 mg cada 2 semanas) en pacientes con riesgo cardiovascular elevado o con evidencia de enfermedad cardiovascular, con un seguimiento a 12 meses.

Se analizó un punto final primario combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular y angina inestable de alto riesgo. Como punto final secundario se evaluaron los componentes del primario por separado y el porcentaje de cambio en niveles de lípidos, lipoproteína(a), y proteína C reactiva de alta sensibilidad a las 12 y 52 semanas.

Se incluyeron pacientes en prevención secundaria o en prevención primaria de alto riesgo (pacientes diabéticos, con insuficiencia renal crónica y/o enfermedad vascular periférica, tabaquistas y/o enfermedad coronaria conocida) mayores de 50 años en el caso de hombres y de 60 años en mujeres. En los pacientes con historia de hipercolesterolemia familiar las edades de corte fueron 35 y 45 años, respectivamente. Todos debían recibir tratamiento con estatinas a dosis elevadas, al menos durante el mes previo a su randomización y persistir con valores de LDL colesterol fuera de meta (mayor de 70 mg/dl para el SPIRE1 y de 100mg/dl para el SPIRE2). En el estudio SPIRE2 se incluyó un pequeño porcentaje de pacientes intolerantes a estatinas.

El estudio fue detenido precozmente. Se incluyeron 16.817 en el SPIRE-1 y 10.621 en el SPIRE2. La edad media fue de 60 años, con un 30% de mujeres, casi la mitad diabéticos y un 85% con diagnóstico de enfermedad cardiovascular.

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el punto final primario en el estudio SPIRE1, que incluyó pacientes de menor riesgo. Sin embargo, el estudio SPIRE2 mostró una reducción del 21% en la incidencia de eventos cardiovasculares mayores en la rama que recibió tratamiento con Bococizumab (3,3% vs. 4,2%, HR: 0.79, 0.65-0.97; p=0.02).

La droga mostró una efectividad inicial significativa en relación a la reducción de los niveles plasmáticos de LDL colesterol (56% de reducción a las 14 semanas, vs. un incremento de 2.9% en aquellos que recibieron placebo, p<0,001). Asimismo, demostró ser efectiva en reducir los niveles de colesterol total, apolipoproteina B, colesterol no HDL, lipoproteína(a), HDL y triglicéridos. Sin embargo, este efecto se atenuó a lo largo del seguimiento, sobre todo en los pacientes que desarrollaron mayores niveles de anticuerpos antidroga. Asimismo, los pacientes que recibieron Bococizumab presentaron complicaciones locales en el sitio de inyección con más frecuencia que el grupo placebo.

El beneficio temprano en la reducción de los niveles de LDL- c con Bococizumab fue sustancialmente atenuado en el tiempo lo que se relacionaría con el desarrollo de anticuerpos contra la secuencia murina de la droga. En noviembre de 2016 el sponsor decidió discontinuar el desarrollo de la droga, basados en el alto rango de inmunogenicidad, así como también en la amplia variación en la respuesta en el LDL colesterol observada entre los pacientes.

Destacamos que a pesar de los resultados, el estudio se presentara y publicara, ya que en muchos casos dichos resultados se ocultan y no se realiza un análisis concienzudo de datos y postulación de resultados puros.

El 48% de los pacientes presentaron respuesta inmunológica a la droga en diferente grado. El fármaco mostro gran variabilidad de respuesta entre diferentes personas e inclusive individualmente en la disminución de los niveles de LDL.

Nota aparte merece el resultado obtenido en el estudio SPIRE2 desarrollado en pacientes de alto riesgo, que demostró que la reducción importante de los niveles de LDLc conlleva una reducción de eventos cardiovasculares duros, fortaleciendo la premisa “The lower, the better”. Pero, ¿a qué precio?