Estudio ORION 1: El inclisiran logra reducir (y ¡mucho!) los niveles de LDL en pacientes con riesgo cardiovascular elevado

Por el Dr. Lucas Alejandro Villedary

Seguimos con la premisa del LDL en el Siglo XXI: “Cuanto menos mejor”. Todos los cardiólogos sabemos que las estatinas son una herramienta segura y de suma utilidad para reducir los niveles de LDL colesterol y los eventos cardiovasculares. Esto ha llevado a que tengan un rol protagónico en nuestra práctica clínica cotidiana. Sin embargo, existe un grupo de pacientes en los que, a pesar de recibir un tratamiento óptimo con estatinas, los niveles de LDL colesterol persisten elevados y el riesgo cardiovascular no disminuye como desearíamos. En los últimos años se ha desarrollado un nuevo grupo de drogas que aportarán una nueva línea terapéutica para descender el colesterol en este grupo de pacientes. Los inhibidores de pro proteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) actúan mediante la interferencia en la degradación lisosomal de los receptores de LDL colesterol, por lo que logran aumentar la expresión de los receptores de LDL en el hepatocito y disminuir considerablemente los niveles plasmáticos de dicha lipoproteína.

El primer enfoque terapéutico en la línea de los PCSK9 fue utilizando anticuerpos que se encargaban de reducir los niveles circulantes de PCSK9, evitando así la unión con el receptor de LDL y así, previniendo la degradación de este último. Como alternativa a la administración de anticuerpos monoclonales y sabiendo que el PCSK9 deriva principalmente del hígado, se ha propuesto el uso de ácido ribonucleico (ARN) de interferencia.

El Inclisiran es un ARN pequeño de interferencia sintetizado químicamente, que produce silenciamiento específicamente en el hepatocito para la síntesis de dicha enzima. Ante la respuesta satisfactoria en voluntarios sanos, se llevó la investigación al siguiente paso. La ventaja de esta droga radica en que su administración es semestral, a diferencia de los anticuerpos monoclonales alirocumab y evolocumab que deben aplicarse, al menos, cada 2 semanas.

En el Congreso del American College of Cardiology se presentaron recientemente los resultados del estudio ORION 1. Se trató de un estudio en fase 2, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo en el que se administró inclisiran de manera subcutánea en pacientes con riesgo cardiovascular elevado y niveles elevados de LDL-colesterol a pesar de recibir la máxima dosis posible de estatinas (≥70 mg/dl si presentaban antecedente de enfermedad cardiovascular aterosclerótica o ≥100 mg/dl si no habían tenido eventos). Se buscó evaluar los efectos de diferentes dosis e intervalo de dosis para el uso de inclisiran, además de su seguridad.

Los pacientes fueron asignados al azar a 1 de los 8 grupos establecidos: placebo (una dosis) vs. 200, 300 ó 500 mg de inclisiran; o placebo (2 dosis) frente a 100, 200 ó 300 mg de inclisiran al día 1 y 90.

El punto final primario de eficacia evaluado fue el cambio porcentual del nivel de LDL colesterol al día 180. Asimismo, se evaluó el cambio porcentual de los niveles séricos de PCSK9, de lípidos y de niveles de PCR ultrasensible al día 180.

Todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de inclisiran o placebo fueron incluidos en el análisis de seguridad.

Se incluyeron 497 pacientes en los esquemas previamente descriptos. Al momento del ingreso, 73% recibían estatinas, y 31% recibían ezetimibe. A los catorce días de la administración inicial se observó un descenso significativo en todas las ramas de intervención (entre 59,6 y un 68,7% de los niveles de PCSK9), manteniéndose dichas reducciones hasta el día 240 (con mayor intensidad en los esquemas con 2 dosis de Inclisiran). La media de reducción integrando a todos los esquemas realizados fue de un 40%.

En relación al punto final primario de eficacia la reducción promedio del valor inicial de LDL colesterol en el día 180 osciló entre 27,9% y 41,9% en pacientes con esquema de una dosis de inclisiran, en comparación con un aumento del 2,1% para el placebo (p < 0,001). Después de dos dosis de inclisiran, los niveles de c-LDL se redujeron más pronunciadamente, oscilando entre 35,5 y 52,6% (p<0.001).

En aquellos pacientes de la rama placebo donde se administraba sólo dosis máxima de estatinas, se obtenía mucha variabilidad del efecto con las mismas, resultando al día 180 un descenso de 0,7% ± 25,6 mg/dL; mientras que en aquellos que recibieron dos dosis de 300 mg de inclisiran tuvieron una disminución franca de 64,2 ± 207 mg/dL.

En cuanto a la seguridad, se informaron 76% de eventos adversos en ambos grupos (placebo e inclisiran), el 95% de ellos de leve o moderada severidad. La mayoría fueron síntomas flu-like (mialgias, cefaleas, fatiga, nasofaringitis, dolor de espalda), así como hipertensión arterial, diarrea y mareos. No se observaron elevaciones de la proteína C reactiva, ni alteraciones en los niveles de plaquetas. La incidencia de complicaciones del sitio de inyección de inclisiran fue del 5%.

La dosis óptima de inclisiran fue el esquema 300 mg dos veces (día 1 y 90).

Como conclusión, el inclisiran redujo significativamente los niveles de LDL colesterol a los 180 días comparado con placebo, siendo la reducción más notoria en el régimen de doble dosis de 300 mg de inclisiran. Este descenso se mantuvo a los 9 meses.

Si bien se trata de un estudio en fase 2 con limitaciones (tamaño de la muestra, duración del seguimiento e inclusión de población seleccionada con ascendencia europea), los resultados son prometedores.

Sin embargo, no podemos dejar de mencionar que un 27% de los pacientes no recibía estatinas al momento del enrolamiento. Para evitar sesgos de selección, deberíamos conocer detalladamente las causas de dicha “intolerancia” a estatinas y analizar si efectivamente recibían dosis plenas los que estaban bajo tratamiento con dichas drogas.

El descubrimiento de la enzima PCSK9 abre un nuevo abanico de posibilidades terapéuticas en desarrollo, generando así una gran expectativa tanto en la reducción, como en el mantenimiento de niveles muy bajos de LDL colesterol en el tiempo. El inclisiran ha tenido un buen comienzo, y será cuestión de tiempo y de nuevos estudios para definir el futuro del mismo.