Buenas noticias para el ezetimibe

Por Alejandra Folgarait

Una mutación en un gen ligado al metabolismo del colesterol –conocido por sus siglas NPL1C1- disminuye a la mitad el riesgo de infartos de miocardio, según un análisis mendeliano randomizado publicado por el New England Journal of Medicine.

Si bien el hallazgo de esta mutación cardioprotectora no es una noticia menor, su impacto se multiplicó por su vinculación con el ezetimibe, la droga que compite con las estatinas para disminuir el colesterol “malo” (LDL).

Según los resultados del ensayo IMPROVE-IT, que acaban de ser presentados en el Congreso de la American Heart Association, la combinación de ezetimibe con simvastatina reduce en 17 mg/dl los niveles de colesterol LDL y también disminuye los eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo.

Mutación cardioprotectora

Se sabe que anomalías en el gen NPL1C1 causan una de las formas de la enfermedad de Neimann-Pick. Esta patología autonómica recesiva provoca una acumulación de lípidos en los lisosomas de las células del hígado, el bazo, los pulmones y otros órganos. Las personas que portan dos copias del gen mutado padecen la enfermedad y mueren en forma temprana.

Sin embargo, no todas las alteraciones del NPL1C1 son patogénicas. En algunos casos, una variación en este gen puede proteger al corazón. Éste es el caso de las personas que portan una sola copia de un grupo raro de mutaciones del gen NPL1C1, quienes padecen la mitad de infartos cardíacos que el resto de los seres humanos.

Sekar Kathiresan, director de Cardiología Preventiva del Hospital General de Massachussetts, y sus colegas analizaron el ADN de más de 100.000 personas con ancestros europeos, africanos y asiáticos e identificaron 15 mutaciones que inactivan el gen NPL1C1. Los investigadores descubrieron que los individuos que portan una de estas raras mutaciones –alrededor de uno de cada 650 en la población- tienen en promedio un 10% menos de colesterol LDL (12mg/dl) en su sangre.

De los 29.954 pacientes con enfermedad coronaria cuyo ADN se analizó en este estudio, sólo 11 presentaban una mutación “cardioprotectora” en el gen NPL1C1, contra 71 de los 83.140 controles. Según los autores del estudio, los portadores heterocigotas de una mutación que inactiva el gen NPL1C1 tienen un 53% menos de riesgo cardíaco.

Los resultados de este análisis mendeliano randomizado, realizado sobre datos de 16 estudios previos, llevaron agua para el molino del ezetimibe, un fármaco que también actúa inhibiendo el gen NPL1C1, pero que hasta el momento no había demostrado reducir la progresión de la enfermedad vascular en estudios prospectivos.

“Los datos sugieren que las terapias farmacológicas que tienen como target al NPC1L1, como el ezetimibe, podrían reducir el riesgo de ataque cardíaco”, declaró la semana pasada Nathan Stitziel, profesor de Medicina de la Universidad de Washington y uno de los líderes del estudio.

Con todo, los autores aclararon que “nuestros hallazgos no predicen con certeza que el ezetimibe reducirá el riesgo cardiovascular en el IMPROVE-IT o en otros estudios clínicos”. Una de las razones de esta incertidumbre es que la mutación genética actúa a lo largo de toda la vida, mientras que un fármaco como el ezetimibe sólo baja el LDL durante su administración.

Sekar Kathiresan lo explicó de este modo: “Sabemos que el ezetimibe bloquea en un 50% el funcionamiento de la proteína NPC1L1 en el intestino. Como resultado, se absorbe menos colesterol en la sangre. La pregunta es si este mecanismo para bajar el LDL reduce el riesgo de enfermedad cardíaca”.

Más puntos a favor

La respuesta a este interrogante se conoció este lunes en la reunión de la American Heart Association. En una conferencia de prensa que tuvo enorme repercusión mundial, se presentaron los resultados del ensayo clínico IMPROVE-IT, llevado a cabo entre 2005 y 2010 para evaluar el efecto de ezetimibe 10 mg más simvastatina 40mg contra simvastatina sola en pacientes con síndromes coronarios agudos.

El controvertido ensayo, que fue modificado varias veces a lo largo de su desarrollo, se realizó sobre 18.144 pacientes de 64 años en promedio (25% mujeres) que habían sufrido un evento coronario agudo en los 10 días previos y que tenían un nivel de colesterol LDL de 50 a 125 mg/dl (ó 50 a 100 mg/dl si estaban tomando una estatina). El endpoint primario del ensayo combinó muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, rehospitalización por angina inestable y revascularización coronaria.

Según informaron los responsables del estudio en el Congreso de la AHA, el grupo que recibió ezetimibe más simvastatina mostró una reducción del 6,4% (p 0,016) en el riesgo cardiovascular, comparado con los que recibieron simvastatina sola. No hubieron diferencias notables en la muerte total, pero sí hubo una disminución significativa de un 13% en los infartos de miocardio y de un 21% en los accidentes cerebrovasculares isquémicos.

Endpoints primarios del estudio IMPROVE- IT a lo largo de 7 años. Fuente: http://www.medscape.com/viewarticle/835030#vp_2

Al año, el grupo experimental mostró un descenso en sus niveles de LDL, que alcanzaron un promedio de 53,2 mg/dl (contra 69,9 mg/dl en el grupo control). No se registraron problemas de seguridad con los fármacos ni se registraron diferencias en miopatías o cáncer durante el ensayo.

Christopher Cannon, cardiólogo del Hospital Brigham Woman, de Boston, concluyó que el ensayo IMPROVE-IT “es el primero que demuestra un beneficio clínico al sumar un agente que reduce el colesterol a una estatina”. Según Cannon, que fue uno de los líderes del IMPROVE-IT, el ensayo respalda la estrategia de bajar el colesterol de LDL lo máximo posible. “Estos resultados en pacientes muy bien tratados reafirman la hipótesis de que reducir el LDL previene la enfermedad cardiovascular”, enfatizó el investigador en Chicago.

Reacciones mixtas

Mientras algunos cardiólogos de la audiencia saludaron las conclusiones del IMPROVE-IT como un gran espaldarazo al ezetimibe, otros señalaron que sus resultados fueron muy modestos, tomando en cuenta que la disminución absoluta del riesgo a lo largo de los 7 años del estudio fue del 2% (32,7% de los sujetos del brazo ezetimibe/simvastatina experimentaron un evento endpoint, versus 34,7% en el brazo de simvastatina).

Muchos especialistas destacaron que el ezetimibe mostró beneficios en prevención secundaria en pacientes de alto riesgo, no en prevención primaria. Finalmente, varios cardiólogos presentes en el Congreso decidieron esperar la publicación de los resultados en una revista científica para dar su opinión.

Por su parte, Kathiresan, el principal autor del análisis mendeliano publicado en el NEJM, se entusiasmó con los resultados del IMPROVE-IT: “En los estudios genéticos de riesgo de ataque cardíaco, el LDL siempre emergió como el factor causal de riesgo. Ahora, contamos con dos opciones terapéuticas probadas en ensayos clínicos –estatinas y ezetimibe- para bajar no sólo el colesterol sino también los ataques cardíacos. La cuestión de la prevención cardiovascular y el LDL ahora se mueve desde la pregunta por cuánto más bajar hacia durante cuánto tiempo”, declaró.

Aprobado por la Oficina de Drogas y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos en 2002, el ezetimibe tiene un mercado anual estimado en torno de los 4.000 millones de dólares, pero su patente está pronta a vencer. En este sentido, los resultados positivos del ensayo IMPROVE-IT no sólo alegraron a los laboratorios que producen el ezetimibe y la simvastatina (Merck/Shering Plough) sino también a los que desarrollan una nueva generación de drogas -como los inhibidores de PCSK9- destinadas a bajar drásticamente el colesterol LDL.