Controversia: Estatinas y riesgo de diabetes

Por Alejandra Folgarait

Si bien hay numerosas evidencias de que los beneficios de tomar estatinas son mucho mayores que los riesgos, un reciente estudio observacional encontró un aumento del 46% en la probabilidad de desarrollar diabetes tipo 2 en quienes toman estatinas, una cifra mucho mayor a la que emergía de ensayos clínicos previos. La observación abrió una polémica pública, reflejada en medios de comunicación como la revista Time y el diario The Telegraph. Y generó un debate en la comunidad cardiológica, que se amplificó tras la publicación de otros estudios.

El trabajo finlandés que dio origen a la controversia, publicado en Diabetologia, analizó la aparición de indicadores de diabetes en 8.749 hombres blancos de 45 a 73 años que formaban parte del estudio Metabolic Syndrome in Men (METSIM), 2.412 de los cuales tomaron estatinas a lo largo de 5,9 años.

Durante ese período, Henna Cederberg y sus colegas de la Universidad del Este de Finlandia detectaron 625 nuevos casos de diabetes tipo 2. Tras descartar los factores que podían confundir los resultados -como la edad, el Índice de Masa Corporal, la actividad física, el consumo de alcohol o los antecedentes familiares de diabetes-, los investigadores concluyeron no sólo que el aumento del riesgo de diabetes era del 46% sino que también el peligro aumentaba junto con la dosis de atorvastatina o simvastatina recibida.

Además, los investigadores finlandeses descubrieron que los sujetos que tomaban estatinas tuvieron una reducción del 24% en la sensibilidad a la insulina, y disminuyeron 12% la secreción de insulina, comparados con quienes no tomaron la medicación anti-colesterol.

El cardiólogo argentino Carlos Tajer, ex presidente de la SAC, subraya que los resultados del estudio finlandés difieren mucho de los obtenidos previamente en ensayos clínicos controlados, que arrojaron un aumento del 9% en la incidencia de diabetes tras seguimientos de hasta cinco años. “En este estudio observacional, los pacientes tratados con estatinas, en particular atorvastatina y simvastatina, incrementan al doble la incidencia de diabetes. El problema es que el tratamiento con estatinas en este caso no fue asignado al azar sino por motivos clínicos, de tal manera que, cuando se comienza a ajustar por otros parámetros, el incremento ya no es al doble sino un 46%, muy por encima de los ensayos controlados”, explica Tajer.

“Curiosamente, si se miran las curvas del trabajo, el salto en la incidencia de diabetes es brusco a los 5 años, es decir, cuando los autores decidieron evaluar con curvas de tolerancia a pacientes que no tenían otros signos. Esto sugeriría que la diabetes inducida es química y de poca relevancia clínica y pronóstica”, agrega el jefe de Cardiología del Hospital El Cruce, en Buenos Aires.

La idea de “diabetes química” despierta algunas dudas entre colegas. “Todas las diabetes son químicas al principio; con el tiempo dan manifestaciones clínicas”, desliza Daniel Siniawski, experto en lípidos y miembro del Consejo de Epidemiología de la SAC.

“No existe la diabetes química, pero es cierto que el impacto clínico es muy bajo; los riesgos de generar nuevas diabetes al tomar estatinas son muy inferiores a los enormes beneficios que reciben los pacientes”, enfatiza Isaac Sinay, ex presidente de la Sociedad Argentina de Diabetes y asesor del ICBA.

Estudio mendeliano

La asociación entre estatinas y diabetes resurgió recientemente en otros estudios. Por ejemplo, un consorcio internacional de investigadores combinó estudios genéticos y meta-análisis de ensayos clínicos para comprender el mecanismo por el cual las estatinas pueden incrementar el riesgo de diabetes.

Según publicaron en The Lancet, los investigadores revisaron ensayos clínicos que abarcaban a 130.000 pacientes y encontraron que los que tomaban estatinas durante cuatro años tenían un 12% de aumento de diabetes tipo 2 y un aumento de peso de 240 gramos.

Un análisis mendeliano randomizado permitió comprender mejor esta asociación. Los científicos identificaron ciertas variantes del gen de la HMGA reductasa (HMGCR), una enzima que es clave en la síntesis de colesterol y que es inhibida por las estatinas. Estas mutaciones genéticas no sólo se asociaron con un menor nivel de colesterol LDL en sangre sino también con más diabetes y con un aumento del Índice de Masa Corporal. Algo similar a lo que ocurre con las estatinas. “El aumento del riesgo de diabetes tipo 2 con las estatinas puede ser parcialmente explicado por la inhibición del HMGCR”, concluyeron los investigadores en Lancet.
Más allá de los vericuetos del ADN, lo cierto es que la incidencia de diabetes a cuatro años en este nuevo meta-análisis (12%) está muy lejos de la que mostraba el estudio finlandés a casi seis años (46%).

“En resumen, por ahora, las estatinas previenen la muerte, el infarto y el ACV en diabéticos y en no diabéticos. En los pacientes diabéticos tienen un muy escaso impacto sobre la glucemia y la dosis de insulina, y en los no diabéticos aumentan un 12% la incidencia de nueva diabetes a cuatros años, sin consecuencias clínicas documentadas hasta ahora”, subraya Tajer.

Receptores LDL y páncreas

La controversia sobre los efectos adversos de las estatinas suele alimentarse con nuevos hallazgos científicos. Un reciente estudio, publicado en JAMA, reveló que los pacientes con hipercolesterolemia familiar, que tienen altos niveles de colesterol en sangre independientemente de su alimentación, padecen menos diabetes que el resto de las personas.

De hecho, el análisis del ADN de más de 60.000 holandeses mostró que las personas que tienen mutaciones genéticas que aumentan el colesterol desarrollan un 51% menos de diabetes tipo 2 que sus hermanos que no presentan las mismas mutaciones. Las alteraciones genéticas que menos se asocian con la diabetes son las que generan una drástica disminución en el número de receptores LDL de las células.

Este hallazgo quizás sirva para explicar por qué las estatinas aumentan el riesgo de diabetes. La hipótesis es que la acción inhibidora de la síntesis de colesterol que tienen las estatinas también provoca un aumento de los receptores del LDL de las células. Si bien los receptores LDL ayudan a secuestrar el “colesterol malo” de la sangre, también podrían tener un efecto perjudicial cuando se expresan en el páncreas. La acumulación de colesterol dentro de las células beta del páncreas, como consecuencia de la captación por parte de los receptores LDL, podría dificultar la producción de insulina.

“El estudio ofrece evidencia importante para fortalecer la relación observada entre terapia con estatinas y riesgo de diabetes”, señalaron los cardiólogos David Preiss y Naveed Sattar en un editorial que acompañó al estudio. “Sin embargo, dado el claro beneficio de las estatinas, esto no altera la guía para usar estos fármacos en pacientes con elevado riesgo cardiovascular”, enfatizaron los expertos británicos.

Impacto a futuro

Para el cardiólogo argentino Daniel Siniawski, los tres estudios son interesantes y abren hipótesis diferentes para explicar el aumento del riesgo de diabetes que se observa con las estatinas.

“El estudio Júpiter ya había dado la alarma, al mostrar un aumento del 27% en el riesgo de diabetes en pacientes que recibían rosuvastatina, un incremento observado casi exclusivamente en los pacientes que al comienzo del estudio tenían intolerancia a la glucosa, sobrepeso o síndrome metabólico. Ahora, el estudio finlandés va en el mismo sentido”, señala el coordinador de la Clínica de Lípidos del Hospital Italiano.

“Evidentemente –señala Siniawski-, hay una relación entre la potencia de la estatina y el riesgo de diabetes. Sin embargo, el estudio mendeliano revela que no hay relación entre la caída del nivel de colesterol y la diabetes. Habrá que evaluar si las estatinas tienen un efecto deletéreo per se, o si la diabetes aumenta en algunos de los que toman estatinas por otros mecanismos, como el aumento de peso y la resistencia a la insulina”.

El diabetólogo Sinay también señala el aumento “discreto pero significativo” de peso (un cuarto de kilogramo por año) en los pacientes que toman estatinas. “Esto respalda la indicación de un estilo de vida saludable, con alimentación sana y actividad física regular”, insiste.

¿Tendrán los nuevos estudios algún impacto en la clínica? Para Siniawski, no hay contraindicaciones para darles estatinas a pacientes que no tengan diabetes. Tampoco habría mayor problema con los diabéticos, aunque habría que analizar si no les aumenta la dosis de fármacos antidiabetes. “El problema son los pacientes prediabéticos, que tienen una glucemia entre 100 y 125, o los que tienen obesidad o síndrome metabólico. En estos casos, yo usaría estatinas en bajas dosis o las asociaría con otra droga, como el ezetimibe, que no aumenta el riesgo de diabetes”, afirma el experto en lípidos.

Por su parte, Isaac Sinay descarta terminantemente la necesidad de cambiar las guías o consensos sobre estatinas. “Los recientes estudios son serios y los datos que están llegando sobre nuevos diagnósticos de diabetes son robustos. Sin embargo –evalúa el diabetólogo-, el aumento de neodiagnósticos es pequeño. Ninguno de estos estudios cambia en lo más mínimo lo que pensaba sobre las estatinas. Los beneficios en términos de reducción de enfermedades vasculares en pacientes son tan enormes que el riesgo de diabetes no cuenta a la hora de indicárselo a quienes han tenido un evento cardiovascular o a quienes tienen diabetes y alto LDL”, afirma Sinay.

Siniawski agrega que existe una gran expectativa por la acción de una nueva familia de fármacos, llamados inhibidores de la PCSK-9, que reducen drásticamente el colesterol al aumentar el número de receptores LDL en las células hepáticas. Quizás estas drogas tengan menos riesgo de diabetes que las estatinas, aunque es pronto para saberlo.