El lado oscuro del colesterol HDL

Por Alejandra Folgarait

La diferencia entre el colesterol “malo” y el “bueno” ha calado hondo en la población general y en los médicos. Pero el dogma de que “cuanto más alto el HDL, mejor para la salud cardiovascular” podría tener las horas contadas.

El beneficio de los altos niveles de HDL comenzó a ser puesto en duda cuando se confirmó que los fármacos que aumentan el HDL –por ejemplo, los inhibidores CETP y la niacina- no disminuían los eventos cardiovasculares. Los recelos sobre la acción protectora del HDL volvieron a primera plana ahora con el descubrimiento de una mutación genética (P376L) que causa un aumento significativo del HDL en la sangre pero, paradójicamente, incrementa el riesgo de enfermedad coronaria.

Existen dos grandes tipos de partículas que transportan el colesterol por la sangre. Las partículas LDL conducen el colesterol hacia las arterias, donde se deposita en forma de placas que pueden obstruir la circulación de la sangre. Las partículas HDL, en cambio, recogen el colesterol desde las paredes arteriales y lo conducen al hígado, donde es procesado y, eventualmente, eliminado. Precisamente es por esta acción de “barrendero” del colesterol que el HDL es tan valorado por los cardiólogos. Sin embargo, hay indicios de que podría haber un lado oscuro en esta historia.

El nuevo estudio genético, publicado en la revista Science, revela que algunas personas tienen una alteración en un gen que impide el funcionamiento del receptor del colesterol HDL en las células hepáticas. El receptor en cuestión, descubierto hace 20 años, es una proteína que se conoce como SR-BI y que se liga al colesterol HDL que circula por la sangre. Las personas que tienen la mutación en el gen de este receptor no consiguen absorber el HDL en el hígado, por lo cual su nivel aumenta mucho en la sangre. A pesar de un alto HDL, tienen aterosclerosis y riesgo cardiovascular aumentado.

El enorme equipo de investigadores internacionales liderados por Daniel Rader, lipidólogo y genetista de la Universidad de Pennsylvania, trabajó a varios niveles. Por un lado, estudiaron la mutación del receptor SR-BI en ratones transgénicos y, por el otro, secuenciaron el ADN de 328 personas con muy alto nivel de HDL. Así, Rader y sus colegas encontraron que la alteración en el gen SCARB1 se asocia con más riesgo coronario. La mutación del gen SCARB1 afecta a 1 de cada 1.700 personas y es especialmente frecuente entre los judíos ashkenazi (de origen europeo).

Las personas que tienen dos versiones de la mutaciónP376L (homocigotas) pueden tener hasta 150 mg/dl de HDL en su sangre, pero tienen más obstrucciones por placa en sus arterias que los que tienen un HDL normal (entre 40 y 60 mg/dl). Incluso los que tienen una sola copia de la mutación (heterocigotas) tienen más alto el HDL en sangre y un 79% más de riesgo coronario que el resto, según los análisis genómicos.

“El estudio subraya la importancia de evaluar la funcionalidad del HDL, más allá del contenido de colesterol HDL en sangre”, señala Ricardo Rey, jefe de Prevención Cardiovascular del ICBA y vicepresidente de la Fundación Cardiológica Argentina.

“Está demostrado epidemiológicamente que tener el HDL alto en la sangre se asocia con menos aterosclerosis. Pero los fármacos que aumentan el HDL no han reducido hasta el momento los eventos cardiovasculares. Lo que hay que analizar es cómo cumple su función el HDL más que su nivel en sangre”, insiste el cardiólogo.

Coincide la bioquímica Valeria Zago, directora del Consejo de Aterosclerosis y Trombosis de la SAC. “Desde el año 2000 se viene discutiendo la importancia de la funcionalidad de HDL, más allá de su concentración”, afirma la investigadora del Laboratorio de Lípidos y Aterosclerosis de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA, donde han estudiado mujeres posmenopáusicas que presentan un aumento del LDL en su sangre y mayor riesgo cardiovascular, sin disminución del HDL.

“El HDL es una partícula muy compleja y su acción antiaterogénica se manifiesta no sólo por el transporte del colesterol hacia el hígado sino también a través de su papel antioxidante, antitrombótico y anti-inflamatorio”, explica Zago. “Hay distintos mecanismos que pueden convertir al HDL en disfuncional: por ejemplo, la alteración de enzimas que participan en su metabolismo (lipasa hepática) o mutaciones genéticas en el receptor, como se acaba de descubrir en el interesante estudio de Science”.

Si bien Rey no encuentra una aplicación clínica para este descubrimiento genético, ya que la mutación no es frecuente en la Argentina y no se suelen hacer tests genéticos para detectarla en el país, sí cree que es un avance científico de relevancia. “El metabolismo del HDL es muy complejo y el descubrimiento de la alteración del receptor es novedoso”, dice el cardiólogo.

Como sea, hay quien plantea ya la posibilidad de desarrollar un fármaco que aumente la expresión del receptor del HDL en las células hepáticas. Claro que esto bajaría el HDL en sangre. ¿Tomaría alguien un medicamento que baje el colesterol “bueno”? Daniel Rader apuesta que sí. “A medida que el campo del HDL evoluciona, bajarlo ya no es visto necesariamente como algo malo “, dice el investigador norteamericano.

Por su parte, Zago considera que aún se puede seguir hablando del HDL como “bueno”, ya que es antiaterogénico por naturaleza. “Haber encontrado esta mutación es muy interesante para entender por qué no siempre el nivel alto de colesterol HDL es beneficioso en los pacientes. Habrá que seguir estudiando el tema para comprender todos los mecanismos involucrados en el metabolismo del HDL”, concluye la investigadora del Conicet.