Estatinas y efectos adversos musculares

Por Alejandra Folgarait

Los efectos adversos de las estatinas suelen generar controversias entre los médicos, y preocupación entre los pacientes. Si bien los estudios clínicos han mostrado una y otra vez en que los beneficios son mucho mayores que los riesgos, las quejas por dolores musculares, fatiga, pérdida de memoria y otros síntomas persisten en muchos pacientes, al punto que abandonan el tratamiento para disminuir el colesterol. Ahora, un nuevo estudio muestra que las estatinas no aumentan los efectos adversos en quienes no saben que las están tomando, pero sí en quienes son conscientes de su administración. ¿Son los dolores musculares sólo un efecto nocebo?

A diferencia del efecto placebo, en el que la creencia en la efectividad de un fármaco mejora los síntomas de un paciente aunque no reciba más que una píldora inocua, el efecto nocebo ejerce un efecto negativo sobre el paciente, quien se siente peor si tiene la expectativa de que un tratamiento pueda hacerle daño.

En el caso del nuevo estudio publicado en The Lancet, se investigaron 26 efectos adversos reportados por personas que tomaron atorvastatina sin saberlo (en una primera parte del estudio) comparados con los efectos adversos señalados por las mismas personas que recibieron luego la estatina en forma abierta (en una fase posterior del estudio).

El estudio original, conocido como ASCOT-LLA, fue llevado a cabo entre 1998 y 2005 e involucró a más de 10.000 pacientes hipertensos que tenían factores de riesgo cardiovascular pero no habían padecido un infarto de miocardio. La primera parte del estudio consistió en suministrar -además de medicación antihipertensiva- atorvastatina 10 mg o placebo sin que los pacientes ni los médicos supieran quién recibía cada píldora. Los beneficios de la atorvastatina fueron evidentes, de modo que el estudio se detuvo prematuramente. Entonces se les ofreció a todos los pacientes tomar la estatina, y dos tercios de ellos aceptaron. Allí comenzó la segunda etapa del estudio, open label, en el que se comparó a los que tomaban atorvastatina con los que no lo hacían.

Al revisar ahora los efectos adversos reportados por 9.899 pacientes, los investigadores encabezados por Peter Sever, del National Heart and LungInstitute perteneciente al Imperial College London, encontraron que los individuos se quejaron de más dolores musculares y fatiga cuando sabían que estaban tomando atorvastatina que cuando no lo sabían.

Durante la fase aleatorizada y ciega del estudio, la proporción de síntomas musculares fue similar en los pacientes que recibieron estatina o placebo (2,03 vs 2% anual, respectivamente). Pero en la fase abierta, los síntomas musculares fueron un 41% más frecuentes entre las personas que tomaban estatinas respecto de las que no (1,26 vs 1% por año; p= 0, 006). Cabe mencionar que en esta fase no se encontraron diferencias significativas en el reporte de otros efectos adversos, como disfunción eréctil, alteraciones del sueño, trastornos renales ni urinarios. En cuanto a los problemas cognitivos, no se pudo establecer una conclusión por los pocos casos reportados.

“Este estudio es muy interesante y, como otros estudios antes, indica que podría existir un efecto nocebo en relación con los dolores musculares en quienes toman estatinas”, evalúa Mariano Giorgi, asesor del Consejo de Epidemiología y Prevención de la SAC. “En el nuevo estudio se comparó primero la incidencia de efectos adversos en la rama tratada versus placebo; luego se comparó la rama de pacientes que sabían que tomaba atorvastatina versus los que no la tomaban; finalmente, se hizo una comparación cruzada entre ambas fases. Y el único efecto adverso que aumentó fue el muscular”, explica el también profesor de Farmacología.

Discusiones y creencias

La evidencia científica sobre el beneficio cardiovascular de las estatinas es indiscutible. Se calcula que una disminución del colesterol LDL de 2 mmol/l durante cinco años con atorvastatina 40 mg puede prevenir 1000 casos de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (ACV) y bypass coronario. Por otra parte, un meta-análisis reveló que por cada 39 mg/dl de reducción en el colesterol LDL, se reduce un 22% el riesgo de infarto de miocardio, ACV y revascularización, además de disminuir un 10% la mortalidad total.

Entre los efectos adversos probados de las estatinas está el aumento de riesgo de diabetes (50 a 100 nuevos casos por cada 10.000 personas), de miopatías (5 por 10.000) y rabdomiólisis (1 de cada 10.000). Si bien se ha observado que hasta el 20% de los pacientes que reciben estatinas manifiestan dolores musculares o fatiga, en los ensayos clínicos randomizados no se reporta un aumento de estos efectos adversos. ¿Podría ser, precisamente, el hecho de la “ceguera” a la administración del fármaco lo que explique esta diferencia entre la investigación y la práctica clínica?

Es lo que opinan Peter Sever y sus colegas de Gran Bretaña y Suecia. “Así como el efecto placebo puede ser fuerte, también lo puede ser el efecto nocebo”, señala Sever. “No se trata de personas que inventan síntomas, o de que los dolores están en su cabeza nada más”, aclara el investigador inglés. “Los pacientes pueden experimentar un dolor muy real como resultado del efecto nocebo y la expectativa de que los fármacos le causarán un daño. Lo que nuestro estudio revela es que es justamente esta expectativa de daño lo que probablemente les está generando un aumento en los dolores musculares y fatiga, en lugar del fármaco mismo”.

Coincide Mariano Giorgi. “Hay que creer en lo que el paciente siente, pero es muy poco probable que ocurran efectos adversos con las estatinas. Lo que está en discusión es si hay daño muscular y si éste está causado por la estatina. Es importante que los médicos invirtamos tiempo en explicar los beneficios de las estatinas a los pacientes y enfatizar que el músculo no está dañado. Para aquellos que tienen intolerancia -y en esto incluyo el efecto nocebo, aclara el cardiólogo- hay esquemas alternativos de tratamiento”.

La hipótesis del efecto nocebo tiene muchos partidarios, pero no convence a todos los médicos por igual. Algunos señalan que el estudio fue financiado por algunos de los laboratorios que fabrican estatinas. Otros recuerdan que uno de los autores del nuevo estudio, RoryCollins, mantiene un entredicho con editores del British Medical Journal por los datos de los pacientes de ensayos clínicos que no han sido hechos públicos hasta el momento y que permitirían dilucidar el controvertido tema de los efectos adversos. Varios cardiólogos subrayan que el estudio original tiene 20 años y no refleja el uso actual de las estatinas en mayores dosis, que generan mayores efectos adversos. Finalmente, hay quienes señalan que en la época en que se hizo el estudio no eran vox populi los efectos adversos musculares de las estatinas, por lo que los pacientes difícilmente hubieran tenido una percepción negativa del fármaco ensayado. ¿Cómo podría haber existido un efecto nocebo en esa época?

Otro tema polémico es la advertencia de los efectos adversos de las estatinas en los prospectos, que podría estar alimentando el efecto nocebo. “Tal vez estamos dando información inadecuada a los pacientes”, desliza Giorgi. “Habría que reformular los prospectos para que sean más claros y no asustar a los pacientes con información que tiene primordialmente una finalidad legal”.

Más allá de la polémica, el nuevo estudio ha significado un fuerte espaldarazo a la seguridad de las estatinas. “La fortaleza del estudio reside en que se trató de los mismos pacientes en las dos fases, que no existió un período de prueba para excluir a los pacientes intolerantes a la estatina, y muy pocos pacientes habían tomado previamente estatinas. Además, la dosis de atorvastatina utilizada en ambas fases fue la misma”, escribieron los médicos catalanes Juan Pedro-Botet y Juan Rubiés-Prat, en un comentario editorial en Lancet. “Dado que las estatinas están entre las herramientas con mayor evidencia para bajar los lípidos y están indicadas para muchos pacientes, es fundamental prevenir la intolerancia. Por lo tanto, los médicos deben advertir a los pacientes sobre posibles efectos adversos sin levantar expectativas negativas”, concluyen los especialistas de Barcelona.