iPCSK9: Nueva clase de fármacos anti-colesterol

Por Alejandra Folgarait

Dos nuevos anticuerpos monoclonales que disminuyen el colesterol en la sangre fueron aprobados para su comercialización en Estados Unidos y la Unión Europea. El alicorumab y el evolocumab pertenecen a una nueva familia de biofármacos inyectables que disminuyen drásticamente el LDL (conocido como “colesterol malo”). Si bien se anticipa que los inhibidores de la PCSK9 tendrán un gran impacto en pacientes con hipercolesterolemia familiar, aún generan algunas controversias.

El 24 de julio pasado, la Oficina de Fármacos y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó el alicorumab, de los laboratorios Sanofi/Regeneron, para pacientes con hipercolesterolemia familar heterozigota -una enfermedad hereditaria que provoca niveles extremadamente altos de LDL en sangre y que aumenta cuatro veces el riesgo de morir prematuramente por razones cardiovasculares- y para pacientes con enfermedad aterosclerótica clínica (por ejemplo, infarto o ACV) que necesitan una terapia adicional para bajar su colesterol.

Por su parte, la Agencia de Medicamentos de la Unión Europea (EMA) aprobó el biofármaco evolocumab (del laboratorio Amgen) para pacientes con hipercolesterolemia familiar y para personas con dislipidemia mixta que no toleran las estatinas. Además, se anticipó que la EMA recomendará la aprobación del alicorumab.

Ambos medicamentos son anticuerpos monoclonales humanizados que se administran dos veces por mes vía inyectable. Básicamente, los fármacos iPCSK9 inhiben la acción de una enzima llamada “proproteína convertasa plasmática subtilisin kexin tipo 9”. La PCSK9 se une a los receptores de lipoproteína de baja densidad (LDL) y promueve su degradación. Al inhibir la acción de esta enzima mediante un anticuerpo, los fármacos iPCSK9 aumentan los receptores LDL en el hígado y favorecen, en última instancia, el secuestro de LDL circulante por la sangre.

Los ensayos clínicos mostraron que el alicorumab disminuye entre 35 y 60% más el nivel de LDL que el placebo. Los efectos adversos más comunes del alicorumab son picazón, inflamación y dolor en el sitio de inyección, nasofaringitis, estado gripal y reacciones alérgicas (como la vasculitis).

En cuanto al evolocumab, los estudios llevados a cabo en pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mostraron reducciones de más del 55% en el LDL respecto del placebo. Los efectos adversos más frecuentes de evolocumab fueron infecciones respiratorias del tracto superior, nasofaringitis, dolores articulares, influenza y náuseas.

«Las ventajas de estos fármacos son su tremenda eficacia y la vida media prolongada, que permite administrarlos por vía subcutánea cada dos semanas», evalúa Daniel Siniawski, miembro del Consejo de Epidemiología y Prevención Cardiovascular de la SAC. “Una muy buena noticia es que no se observó incremento en la aparición de nuevos casos de diabetes, a diferencia de lo reportado con las estatinas. Vale la pena subrayar que, al tratarse de anticuerpos monoclonales, el riesgo de una reacción alérgica estará latente. También se han descripto reacciones en el sitio de la inyección (4-6%) y alteraciones neurocognitivas en el 0,9 y 1,2 % de los pacientes (pérdida de memoria y estado confusional)”, agrega el coordinador de la Clínica de Lípidos del servicio de Cardiología del Hospital Italiano.

Ricardo Rey, quien también dirigió el Consejo de Epidemiología de la SAC, destaca que, a diferencia con las estatinas, “la miositis y la miopatía no han sido reportadas en este grupo de fármacos. Esta característica permite considerar como una de las posibles indicaciones de los inhibidores de PCSK9 su empleo en sujetos intolerantes a las estatinas”.

Pro y contra

Más del 60% de los pacientes europeos con hipercolesterolemia que tienen alto riesgo cardiovascular no logran disminuir sus niveles de colesterol LDL a niveles seguros, a pesar de utilizar estatinas en altas dosis u otros fármacos, como el ezetimibe. La llegada de los fármacos de la clase iPCSK9 abre una esperanza para estos pacientes, aunque su precio levanta polémicas.

“Las dosis intensivas de estatinas (80 mg de atorvastatina o 20/40 mg de rosuvastatina) no garantizan una reducción del LDL igual o mayor al 50%, ni la obtención de niveles de LDL menor a 70 mg/dL, metas recomendadas por las guías para el tratamiento del colesterol en pacientes con riesgo vascular elevado” explica Siniawski. “Tanto el alirocumab como el evolocumab generan una reducción adicional del LDL de 50-60% respecto de la combinación estatinas-ezetimibe, y logran en la mayoría de los pacientes las metas de LDL recomendadas”, señala el cardiólogo de la SAC.

Un meta-análisis publicado por la revista Annals of Internal Medicine confirmó recientemente que los nuevos iPCSK9 son seguros y efectivos para disminuir el colesterol, y también para reducir el infarto de miocardio y la mortalidad en pacientes adultos con hiperlipidemia, comparados con placebo.

“Desde el punto de vista fisiopatológico, la importancia de los iPCSK9 radica en disponer de un mecanismo de acción adicional al de los otros fármacos y potenciar la respuesta terapéutica. Desde el punto de vista terapéutico, estos fármacos ofrecen a los pacientes con formas severas de hipercolesterolemia o que son intolerantes a otros tratamientos la posibilidad de lograr las metas de LDL colesterol”, afirma Mariano Giorgi, ex director del Consejo de Epidemiología y Prevención Cardiovascular de la SAC.

El mecanismo de acción de las estatinas es diferente al de los iPCSK9. «Las estatinas compiten con la enzima HMGCoA reductasa, lo cual lleva a una disminución de la síntesis endógena de colesterol. Esta menor concentración intracelular lleva una mayor expresión de los receptores LDL en la membrana celular», explica Ricardo Rey. “El evolocumab, el alirocumab y el bococizumab inhiben la PCSK9, que se encarga de la degradación de los receptores apo B-E. De esta manera, disminuye la degradación de este receptor y permite disponer una mayor cantidad de receptores en la membrana celular. Como ambos grupos de fármacos actúan por mecanismos distintos, pueden tener acciones sinérgicas y ofrecer una oportunidad terapéutica importante”, detalla el especialista en lípidos.

Algunos expertos subrayan que los ensayos clínicos con inPCSK9 han mostrado sólo un descenso en el nivel de LDL –un marcador de enfermedad cardiovascular-, pero hasta el momento no probaron una reducción del riesgo a largo plazo.

“El tema central es que no se dispone de investigaciones sobre disminución de eventos cardiovasculares mayores, como los estudios publicados desde hace años con estatinas, y no pueden reemplazar a esta familia de fármacos en el tratamiento de las hiperlipidemias”, señala Rey, quien es jefe de Epidemiología y Prevención Cardiovascular del ICBA.

Por su parte, Siniawski señala que “si bien los estudios clínicos efectuados con ambos fármacos mostraron una reducción significativa de eventos cardiovasculares, el número de eventos fue muy bajo, el análisis fue post-hoc con el alirocumab y el diseño del ensayo con el evolocumab fue open label. Por lo tanto, debemos esperar los resultados de los mega-ensayos clínicos (ODYSSEY OUTCOMES y FOURIER) para afirmar que los inhibidores de la PCSK9 no sólo reducen marcadamente el colesterol sino que además son clínicamente beneficiosos”.

Hay quienes temen que los pacientes abandonen las estatinas frente a los i-PCSK9, mientras otros critican su administración inyectable. “Muchos denostan el hecho que sean de aplicación subcutánea, pero la historia de enfermedades crónicas como la diabetes nos muestra que esto no es un obstáculo”, apunta Giorgi, quien es profesor de Farmacología y coordinador de Prevención Cardiovascular del Cemic.

Si bien hasta el año 2017 no se sabrá si los iPCSK9 logran, efectivamente, disminuir las enfermedades cardiovasculares y la muerte, ya han generado gran interés en la comunidad cardiológica y prometen revolucionar el mercado de los hipolipemiantes.