Mutaciones que causan cardiomiopatía dilatada

Por Alejandra Folgarait

Un nuevo estudio reveló las mutaciones en el gen de la titina que generan los casos más graves de cardiomiopatía dilatada familiar, una enfermedad que puede llevar a la insuficiencia cardíaca y, en última instancia, al trasplante.

Tras secuenciar el gen de la titina en más de 5.200 personas sanas y enfermas, y luego de analizar los niveles de titina en muestras de tejido cardíaco, un equipo multitudinario liderado por científicos británicos identificó las mutaciones que causan cardiomiopatía dilatada severa, diferenciándolas de las frecuentes alteraciones genéticas benignas en el mismo gen.

La cardiomiopatía dilatada (CMD), que aumenta el tamaño del corazón al mismo tiempo que angosta sus paredes y dificulta el bombeo de sangre, afecta a una de cada 250 personas en el mundo. En el 25% de los casos de CMD familiar, la causa es una alteración de la titina. Esta proteína muscular es la más larga del organismo humano -de hecho, su nombre deriva de los Titanes griegos- y resulta clave para la contractilidad y elasticidad de los músculos estriados.

El secuenciamiento de esta compleja proteína, en el año 2001, reveló una gran cantidad de variaciones en su gen (conocido como TTN). Una de cada 50 personas en el mundo porta alguna variación en este gen que da lugar a una titina acortada o truncada. Sin embargo, sólo algunas de estas mutaciones son patogénicas.

Según reveló el nuevo estudio publicado en Science Translational Medicine, las mutaciones patogénicas que conducen a la CMD se ubican en uno de los extremos distales de la secuencia del gen TTN, mientras que las mutaciones que ocurren en otras partes del gen no afectan la funcionalidad de la titina.

Las mutaciones patogénicas no sólo generan CMD familiar sino que también se asocian a enfermedad más grave. “Comparamos los corazones de pacientes con y sin mutaciones usando resonancia magnética e hicimos un seguimiento de su enfermedad en la clínica”, explicó James Ware, especialista en genética cardiovascular del Imperial College London. “Encontramos que los pacientes con CMD debida a las mutaciones de titinas truncadas tenían una enfermedad más severa, con arritmias más peligrosas y peor supervivencia que el resto de los pacientes con CMD”.

“Los resultados del estudio nos permiten comprender en detalle la base molecular de la cardiomiopatía dilatada”, afirmó el científico británico Stuart Cook, líder de la investigación. “Ahora podremos usar esta información para estudiar a familiares de pacientes e identificar los que tienen riesgo de desarrollar la enfermedad, de modo de ayudarlos a manejar su condición en forma temprana”.

El diagnóstico antes de que aparezcan los síntomas y el screening genético en familias son las aplicaciones más promisorias de estos hallazgos. Con todo, los expertos advierten que la patogenicidad de las titinas truncadas es compleja y requerirá de otros estudios genéticos antes de su uso clínico.

“Es un hallazgo genético que concierne a una parte de las cardiomiopatías dilatadas”, evalúa Jorge Thierer, director del Consejo de Insuficiencia Cardíaca de la SAC. “Hay que tomar en cuenta que el 2% de la población padece insuficiencia cardíaca. De ellos, la mitad tiene disfunción ventricular. Y entre éstos últimos, el 70% tiene origen coronario. En el 30% restante de las insuficiencias cardíacas con disfunción ventricular, las causas son muy variadas; sólo una de ellas es la cardiomiopatía dilatada de origen familiar”, explica el experto argentino.

Thierer subraya que los resultados de este estudio deben ser confirmados por otros laboratorios antes de pensar en aplicarlos. “Es prematuro pensar en un screening genético a partir de estos hallazgos. Aún resta demostrar su valor clínico”, advierte el cardiólogo de la SAC.