Estudio EMPEROR-Reduced, ¿fueron los resultados que esperábamos? Escuchemos a los expertos

Milton Packer, Stefan D. Anker, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, Stuart J. Pocock, Peter Carson et al., for the EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2022190

El estudio EMPEROR-Reduced fue presentado el 29 de agosto en el congreso Europeo de Cardiología por el Dr. Milton Packer. Evaluó el efecto de empagliflozina en una población de pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) crónica y fracción de eyección reducida (con y sin diabetes). Fueron randomizados a doble ciego 1:1, a empagliflozina 10 mg una vez al día o placebo, agregado a la terapia estándar.

Los puntos finales fueron:

Primario: compuesto de muerte cardiovascular (CV) u hospitalización por IC.

Primer punto final secundario: Hospitalización total por IC (primera y recurrentes).

Segundo punto final secundario: Deterioro de la tasa de filtrado glomerular.

Otros puntos finales preespecificados: Compuesto de punto final renal, KCCQ, número total de hospitalizaciones por cualquier causa, mortalidad por todas las causas, nueva DBT.

De los 7220 elegibles, fueron randomizados 3730 (1863 empalgiflozina y 1867 placebo). Seguimiento 16 meses. Discontinuación grupo empagliflozina 303, placebo 344.

El presentador marca diferencias en cuatro puntos de las características basales comparado con el estudio DAPA HF (Tabla 1):

–              FEY 27% vs 31%   TFG 62 vs 66, NT pro BNP 1900 vs 1400, utilización de ARNI 18.3 a 20.7% vs 10.5%

El punto final primario (tiempo a muerte CV u hospitalización por IC fue alcanzado en el grupo placebo por 462p (21/100 pacientes-año) vs 361p (15.8/100 pac-año) para el grupo empagliflozina (HR 0.75,  0.65-0.86, p <0.0001). La desagregación del punto final primario muestra una reducción significativa de la primera hospitalización por IC (HR 0.75, 0.59-0.81, pero no significativa en muerte cardiovascular (HR 0.92, 0.75-1.12)

En términos generales no hubo diferencias entre subgrupos, como se puede observar en la Tabla 2 con algunos subgrupos donde los intervalos de confianza tocaban el 1 (raza blanca, BMI mayor igual 30, TFG mayor igual 60, CF III, IV, Fey mayor 30%.).  Quizás el que mayor importancia clínica tenga es el relacionado con menor efecto en clase funcional más avanzada

En el punto final 2rio, Hospitalizaciones totales por IC (1ra y recurrentes) la empagliflozina presentó menos eventos, (HR 0.70, 0.58-0.85p =0.0003)

En 966 pacientes la tasa de filtrado glomerular (TFG) fue reevaluada 23 a 42 días posteriores a retirar la terapia mostrando que el grupo placebo tuvo un deterioro de TFG de 4.2 y el de tratamiento 0.9. mostrando diferencias en el punto final compuesto renal (58 pac , 3.1/100 pac-año para placebo y 30 p, 1.6/100 pac-año para empagliflozina. HR 0.50, 0.32-0.77)

EN la Tabla 3, los autores muestran las diferencias del estudio con el estudio DAPA HF² Y concluyen que el 25% de la disminución del riesgo en el punto final compuesto primario fue idéntico al observado en el DAPA HF, mostrando una disminución con empagliflozina vs placebo del número total de hospitalizaciones por IC y de la progresión de enfermedad renal. Al final de la presentación los autores sugieren que los resultados concordantes de DAPA HF y EMPEROR Reduced deberían ser suficientes para establecer a los inhibidores de SGLT2 como un nuevo estándar de atención para pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida.

Nuestros expertos abrieron el debate

El Dr. A. Fernandez nos abre el juego destacando el aporte del estudio sobre hospitalización y su efecto sobre la función renal.

El Dr. Giordanino continúa haciendo hincapié en que hay algunas diferencias en las características basales de ambos estudios y que la decepción fue que se esperaban diferencias en mortalidad.

El Dr. J. Thierer coincide en las diferencias de las características basales, pero aclara que éstas en cuanto a FEY y NT pro-BNP explicarían mayor internación, pero que se debe notar que la muerte CV anual en el grupo placebo es similar en ambos estudios (8.1 vs 7.9%), y que la mortalidad de todas las causas es apenas un punto mayor (10.7 vs 9.5%). Se internan más pacientes en uno (15.5% vs 9.8 %anual) pero la mortalidad es semejante. Por otro lado, a pesar de tener peor FEVI el EMPEROR, y mayores valores de NT pro-BNP, hay menos pacientes en CF III (24.4 vs 31.5%)

El Dr. E. Fairman afirma que ambas drogas son muy buenas, pero que habría que evaluar si esas diferencias entre si son reales. Si bien se esperaba un resultado más contundente, la suma de la evidencia es importante en estos casos. Y que, si bien son muy importantes los resultados con iSGLT2, con el paso de los años, y los beneficios encontrados con diferentes fármacos, la IC continúa siendo una enfermedad progresiva y con alta mortalidad y reinternaciones.

El Dr. Thierer observa que claramente en los pacientes diabéticos la empagliflozina parecía ofrecer mejores resultados ya que en un estudio individual bajaba la mortalidad, al igual que en metanálisis. No así sucedía con la dapagliflozina, pero en IC esta última fue la que bajó la mortalidad. Probablemente veremos que sucede con la empagliflozina si recurre a metanálisis para absorber este último efecto que mostró la dapagliflozina. También da su punto de vista sobre que tendería a creer en el efecto de clase, más que en alguna diferencia notable en cada droga que explique efectos diferentes en diferentes contextos.

A la Dra P Perez Terns le llama la atención que el estudio EMPA REG mostró reducción de la mortalidad CV y por todas las causas. Pero se pregunta que sucede en cuanto a la asociación de IC e insulino resistencia. Si realmente con dapagliflozina se compararon pacientes sin alteración de la insulino resistencia, ya que solamente en DAPA, eran euglucémicos 18%. Hace hincapié en que no debemos olvidar que estas drogas intervienen en el control metabólico, y que el daño cardiovascular comienza antes de la DM, empieza con la pérdida del efecto incretínico, unos cuantos años previos al diagnóstico de diabetes establecida.

El Dr. Fairman se pregunta qué pasaría si este estudio hubiese tenido más meses de seguimiento, ya que el diseño es por número de eventos. Tal vez esto influya en las diferencias porque en un tiempo corto no se alcanzarían los mecanismos de protección de los fármacos.  A pesar de ello, aclara que el estudio DAPA-HF no tuvo una duración mucho mayor (18 meses).

El Dr. J. Marino nos remonta a la época de la misma discusión, pero en ese caso con betabloqueantes. ¿Cuál era el mejor en IC? Lo cual, y puede que suceda lo mismo con estas drogas, es que se utilizarán ambas, teniendo en cuenta los diferentes perfiles de beneficio.

Los expertos también coinciden en que se debe tener en cuenta en que la IC va acompañada de insulino resistencia, y más DBT no diagnosticada. Debemos dejar de pensar el daño que genera la Diabetes Mellitus (DM) en la IC, y tener en cuenta la insulino resistencia, que abarca a una población mucho más amplia, con disfunción endotelial y falta de exposición del GLUT 4 en el miocardiocito que impide usar un sustrato más económico desde el punto de vista del consumo de oxígeno.

El Dr. Giordanino recuerda que en este estudio 20% tenían ARNI vs 10% en DAPA HF h 12% terapia de resincronización vs 7.5 en DAPA HF. Casi el doble de terapias que cambian marcadamente la evolución de la IC.

El Dr. Thierer se pregunta si tendrá que ver la menor reducción de la mortalidad con una mayor utilización de sacubitrilo valsartán. Si tendrá un efecto aditivo de reducción de mortalidad la cuádruple terapia, como se mencionó en una publicación. O si, al contrario, a mayor cantidad de pacientes con sacubitrilo valsartan, la capacidad de bajar la mortalidad en forma adicional decrece.

La Dra Perez Terns entiende que la IC no es solo un síndrome que dependa de la regulación neurohormonal, sino que es un síndrome cardio-reno-metabólico, por lo que, si dos drogas impactan a nivel metabólico, sería lógico pensar que el efecto neto de una se ve reducido por la presencia de la otra.

Pero lo que es unánime, es que no se comprenden exactamente los resultados de los estudios con poblaciones y drogas similares.

El Dr. Fernández acota que las diferencias en el estudio deberían haberse visto en forma más precoz si hubiese sido tan potente como se especulaba, teniendo en cuenta mayor efecto sobre una población más enferma de acuerdo con las características basales, como en el EMPA REG.

Mas allá de mostrar los resultados lo único que tenemos son certezas sobre el efecto común de ambas drogas sobre la hospitalización por IC y dudas sobre mortalidad ya que no es lo mismo decir que la disminuye o que no. Seguramente echaran luz sobre esto, diferentes análisis de subgrupos, estudios observacionales, estadística compleja.

Por último, el Dr. Thierer nos cierra mostrando que, entre ambos estudios, con diferencias en mortalidad, le estamos dando prioridad al que cumplió con la meta y le buscamos explicación al que no lo hizo. Podríamos pensar al revés, pero en la interpretación nos guía el deseo de hallar resultados positivos. No sería lo mismo un metaanálisis de diferentes estudios de la misma droga, donde la medida sumaria se refiere a esa única droga que un metaanálisis de estudios con diferentes drogas y atribuir un efecto común a la familia.

Todavía queda camino por recorrer, pero no podemos dejar de lado los beneficios de ambas drogas.

1- Milton Packer, Stefan D. Anker, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, Stuart J. Pocock, Peter Carson et al., for the EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2022190

2- McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008. doi:10.1056/NEJMoa1911303.

Por Stella M Pereiro González. En representación del Consejo de Insuficiencia Cardíaca e Hipertensión Pulmonar