Patogenicidad de SARS-CoV-2 en ratones transgénicos que expresan ACE2 humana. Revista: Nature

DOI: 10.1038/ s41586-020-2312-y

El 11 de marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud declaró el brote de severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) como una pandemia global, informando transmisiones a escala comunitaria de ocurrencia mundial. Desde entonces, el brote ha aumentado a más de cuatro millones de casos y ha causado más de 279.000 muertes en todo el mundo al 9 de mayo de 2020.

Las características de esta nueva enfermedad denominada COVID-19 y su expansión exponencial hacen pensar que es fundamental describir la patogenicidad y la biología del virus para el desarrollo de estrategias eficaces para la prevención y el tratamiento de esta enfermedad.

En este sentido, ¿qué aportes desde las ciencias básicas resultan clave?

Debido a que el SARS-CoV-2 tiene una alta homología con el SARS-CoV, un coronavirus de conocida capacidad infectiva en humanos, el uso de modelos computacionales permitió postular inicialmente que ambos compartirían el receptor de entrada a la célula, la enzima convertidora de angiotensina 2 humana (hACE2), pero esto no había sido demostrado. La utilización de ratones transgénicos hACE2, que expresan la isoforma humana de la enzima, a los que se les inoculó por vía intranasal SARS-CoV-2, y su comparación con la cepa salvaje, que expresa la isoforma murina, nos muestra ahora que la infección vírica por SARS-CoV-2 requiere la presencia de hACE2 para ingresar a la célula huésped en el tejido pulmonar.

La carga viral de SARS-CoV-2 en el pulmón de los ratones que expresan hACE2 fue detectable mediante la técnica RT-PCR cuantitativa desde el día 1 post inoculación y hasta el día 5 inclusive. Sin embargo, a pesar de que hACE2 se expresó también en tejido cardíaco, riñón, e intestino de los ratones transgénicos expuestos, no se detectó carga viral en estos órganos. Consistentemente con la carga viral hallada en el pulmón, se aisló el virus con capacidad infectiva de los pulmones de los ratones que expresan hACE2 desde el día 1 y hasta el día 5 post inoculación.

Los signos clínicos desarrollados en todos los animales expuestos a SARS-CoV-2 que expresan hACE2 fueron leves. Sin embargo, presentaron cambios macro y microscópicos evidentes en el pulmón a partir del tercer día post infección, compatibles con una neumonía intersticial moderada. Las células inflamatorias, incluidos los linfocitos, los macrófagos y los neutrófilos, se acumularon en el intersticio alveolar y causaron el engrosamiento de las paredes alveolares. La localización y distribución de estas células inmunes también mostró variaciones a lo largo del período de infección evaluado, haciéndose más evidente el infiltrado al avanzar el período de infección, particularmente para la aparición de linfocitos B CD19⁺. Al quinto día post infección, el pulmón progresó hacia una neumonía intersticial coalescente con lesiones difusas, que luego evolucionó positivamente hacia el día 7 post infección.

Resulta importante destacar que se demostró la co-localización de la proteína S de SARS-CoV-2, con capacidad antigénica, y el receptor hACE2 en células epiteliales alveolares de los ratones que expresan esta enzima y fueron inoculados con el virus. Asimismo, se detectaron pequeñas cantidades de este antígeno viral en las células epiteliales respiratorias dentro de áreas no lesionadas del pulmón. Por otra parte, se detectaron inmunoglobulinas IgG anti-proteína S de SARS-CoV-2 a los 21 días post infección.

Estos fenómenos no se encontraron en los ratones que expresan la enzima humana y no fueron expuestos al virus, y tampoco en los ratones que fueron expuestos al virus pero que no expresan la enzima hACE2, indicando que el SARS-CoV-2, igual que el SARS-CoV, también utiliza la isoforma humana de ACE2 como receptor de entrada a la célula.

En conclusión, este trabajo aporta clara evidencia sobre el papel de la ACE2 humana en el proceso de infección por SARS-CoV-2, que hasta el momento se basaba en la homología de este virus con SARS-CoV. Además, los autores proponen que el desarrollo de patogenicidad del SARS-CoV-2 en el modelo de ratón podrá ser valioso para la evaluación de estrategias de prevención y tratamiento, así como para comprender la patogénesis de la enfermedad. Sin dudas, estos son temas claves para el diseño, desarrollo e implementación de abordajes clínicos eficientes.

Dra. Carolina Caniffi
Consejo Argentino de Hipertensión Arterial-SAC