Estudio CANTOS: Tratamiento antiinflamatorio con canakinumab para enfermedad aterosclerótica

Desde hace tiempo se cree que la inflamación juega un rol en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular aterotrombótica. Tanto células inflamatorias como su señalización son necesarias para reparar el daño vascular, permitiendo la iniciación y crecimiento de la placa aterosclerótica. La respuesta inflamatoria probablemente aumenta la inestabilidad de la placa, con el posible resultado de ruptura, fisura o erosión, que expone el substrato para la respuesta trombótica que causa el daño miocárdico. Existen datos que sugieren que disminuir la inflamación, sin afectar el nivel de lípidos podría reducir el riesgo cardiovascular, pero no se había podido comprobar esta hipótesis hasta el momento. La interleuquina 1β (IL-1β) es central en la respuesta inflamatoria y dirige el camino de señalización de la interleuquina 6 (IL-6). El canakinumab es un anticuerpo monoclonal humano anti IL-1β, que tiene efectos antiinflamatorios y ya ha sido aprobado para su uso en enfermedades reumatológicas. En el estudio CANTOS se hipotetizó que el empleo exitoso de canakinumab podría probar la hipótesis del gatillo inflamatorio de la enfermedad aterotrombótica.

Se trató un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado, en pacientes estables con antecedentes de infarto agudo de miocardio con una respuesta pro inflamatoria persistente, definida por niveles de proteína C ultrasensible (PCR) mayor a 2 mg por litro, para evaluar si canakinumab puede prevenir la recurrencia de eventos vasculares.

Se incluyeron 10.061 pacientes de 39 países y se compararon 3 dosis de canakinumab (50mg, 150 mg y 300 mg) administradas de forma subcutánea cada 3 meses, versus placebo.

El objetivo primario de eficacia fue la ocurrencia de infarto agudo del miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte cardiovascular. Como objetivos secundarios pre especificados describieron: 1- objetivo primario más hospitalización por angina inestable que requiriera revascularización; 2- muerte de cualquier causa y 3- el compuesto de infarto no fatal, cualquier accidente cerebrovascular no fatal y muerte de cualquier causa.

La muestra se calculó para obtener un total de 1.400 eventos primarios en todos los grupos, con un exceso de 20% en el grupo placebo en un seguimiento de 6 años y con un poder mayor al 90% para detectar una diferencia entre al menos una dosis de canakinumab y placebo. Todas las p fueron de dos colas y se consideró significativo un valor de p < 0.05.

De 17.482 pacientes evaluados se randomizaron 10.061. La edad media fue de 61 años, 27,5% eran mujeres, el 40% tenía diabetes y 66,7% tenían algún procediendo de revascularización previa. Más del 90% estaban recibiendo tratamiento con antitrombóticos, hipolipemiantes y anti isquémicos y el 79,7% recibían inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La mediana de la PCR fue de 4,2 mg/L y la mediana del LDL fue de 82,4 mg/dl.

A los 48 meses la reducción media de la PCR fue de 26% mayor en el grupo de 50 mg de canakinumab, 37% mayor en el grupo recibiendo 150 mg y 41% mayor en el grupo recibiendo 300 mg que en el grupo recibiendo placebo. Canakinumab no produjo reducción de lípidos respecto del valor basal. En una mediana de seguimiento de 3,7 años la tasa de incidencia del evento primario fue de 4,5% anual en el grupo placebo, 4,11% anual en el grupo de 50 mg, 3,86% anual en el grupo de 150 mg y 3,90% anual en el grupo recibiendo 300 mg. El HR en relación al placebo fue 0,93 (IC 95% 0,80-1,07; p=0,30) en el grupo de 50 mg; 0,85 (IC 95% 0,74-0,98; p=0,021) en el grupo de 150 mg y 0,86 (IC 95% 0,75-0,99; p=0,031) en el grupo de 300 mg. La dosis de 150 mg fue la única que en alcanzar diferencia significativa en el objetivo primario y secundario que incluye internación por angina inestable con revascularización urgente (HR vs. placebo, 0,83; IC 95% 0,73 a 0,95; p=0.005). No hubo diferencias significativas en mortalidad de cualquier causa.

En cuanto a los efectos adversos, la neutropenia y las infecciones fatales fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron canakinumab (tasa de incidencia anual de 0,31% vs. 0,18%, p= 0.02), especialmente los pacientes más viejos y con diabetes. La trombocitopenia también fue más frecuente en los pacientes que recibieron Canakinumab, pero sin aumento significativo en la incidencia de hemorragias. Se reportaron menos artritis, gota y osteoartritis en el grupo canakinumab, un efecto consistente con su inhibición de IL-1β. Llamativamente, la mortalidad por cáncer fue menor en el grupo canakinumab vs placebo, principalmente ciertos cánceres de pulmón.

Se concluye que el tratamiento antiinflamatorio anti IL-1β con Canakinumab en una dosis de 150 mg cada 3 meses reduce significativamente la tasa de eventos cardiovasculares comparado con placebo, independientemente de reducción en el nivel lipídico.

El estudio CANTOS es sumamente interesante y novedoso, ya que por primera vez se puede evidenciar que la inflamación juega un rol en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular aterotrombótica, al demostrar que el tratamiento antiinflamatorio anti IL-1 disminuye los eventos cardiovasculares, principalmente a expensas de reducción de infarto y requerimiento de revascularización urgente. De la misma manera se abre una oportunidad de tratamiento para pacientes estables con antecedentes de infarto, con tratamiento hipolipemiante efectivo y con estado pro inflamatorio persistente definido por PCR alta. No podemos perder de vista que no se logró disminuir la mortalidad total ni la cardiovascular aislada y que como efecto adverso importante hubo aumento significativo de las infecciones letales. Por otra parte, por el momento no parece un tratamiento aplicable a la práctica diaria por su excesivo costo. Queda abierto el espacio para continuar con la investigación de agentes que puedan disminuir eventos cardiovasculares teniendo como objetivo terapéutico la inflamación.

Por la Dra. Mirza Rivero, para SAC Joven