ACC 2018: ¿Comienza la era de las postestatinas?

Por Alejandra Folgarait

El Congreso del American College of Cardiology tuvo este año muchas presentaciones y mesas de debate, incluyendo una sobre enfermedad valvular aórtica en la que participó la SAC y otra sobre el futuro de la Cardiología que atrajo por la tecnología digital. Pero el estudio ODDYSEY fue el centro de todas las conversaciones, no sólo en el encuentro cardiológico llevado a cabo en Orlando sino también en las redes sociales y medios de comunicación. Los resultados clínicos del ensayo con alirocumab confirmaron que los iPCSK9 (inhibidores de la enzima PCSK9) llegaron para quedarse.

La sesión en la que se presentó el ODYSSEY OUTCOMES, el sábado 10 de marzo, fue acaso la más concurrida del Congreso. La sala estaba llena y los cardiólogos, ansiosos por conocer los resultados del megaensayo clínico. Es que el anticuerpo monoclonal alirocumab ya había mostrado que era eficaz para disminuir significativamente el colesterol LDL en la sangre, pero todavía no se sabía si esta acción tendría un correlato clínico en los pacientes con eventos agudos recientes. El estudio, aún no publicado, mostró que el alirocumab disminuyó 15% los eventos cardiovasculares y la mortalidad por todas las causas en pacientes que habían sufrido un síndrome coronario agudo (SCA), pero no redujo la mortalidad cardiovascular.

Encabezado por Phillip Gustave Steg, del Hospital Bichat-Claude Bernard, en Paris, el ensayo clínico reclutó a casi 19.000 pacientes de 57 países (incluida Argentina) que habían sufrido un SCA entre 1 y 12 meses antes. La mediana de edad de los participantes fue de 58 años, el 25% fueron mujeres y todos tenían un LDL residual igual o mayor a 70 mg/dL, un nivel de colesterol no-HDL mayor a 100 mg/dL, o apolipoproteína B superior a 80 mg/dl.

Todos los pacientes recibieron en la fase “run in” estatinas en altas dosis (atorvastatina 40 a 80 mg o rosuvastatina 20 a 40 mg) durante 2 a 16 semanas para disminuir su LDL antes de iniciar el tratamiento experimental.

Al randomizar a los pacientes, la mitad recibió una inyección subcutánea de alirocumab 75 ó 150 mg cada 15 días (para alcanzar el target de 25 a 50 mg/dL), mientras que al resto se le administró placebo. Después de 2 años y 8 meses, los pacientes que recibieron el anticuerpo monoclonal alcanzaron un nivel de LDL de 53,3 mg/dl. En cambio, el colesterol LDL fue de 101,4 mg/dL en quienes participaron del grupo control. En promedio, el nuevo iPCSK9 redujo 50% el LDL, aunque los niveles no se mantuvieron igualmente bajos a lo largo de todo el estudio.

En cuanto a los eventos mayores (MACE), fueron significativamente menores en el grupo alirocumab que en el placebo (9,5 vs 11,1%). En particular, el alirocumab redujo el infarto de miocardio no fatal un 14% respecto del placebo. El accidente cerebrovascular isquémico disminuyó un 27% y la angina inestable, 39%.

Si bien el iCPKS9 redujo un 15% la mortalidad por todas las causas (3,5 vs 4,1%), no hubo diferencias significativas en la mortalidad cardiovascular (2,5 vs 2,9%) ni en las muertes coronarias.

Al analizar a los participantes por su nivel base de colesterol LDL, los investigadores encontraron que quienes más se beneficiaron con el tratamiento inyectable fueron quienes tenían al inicio un LDL igual o mayor a 100 mg/dL. Este subgrupo de pacientes tuvo una reducción del 24% en los MACE (3,5% menos, en términos absolutos) y del 29% en la mortalidad por todas las causas.

Un tema que preocupaba mucho a los cardiólogos eran los efectos adversos del biofármaco. De hecho, la FDA había llamado la atención en 2014 sobre la posibilidad de deterioro cognitivo con alirocumab. Pero, según Steg y sus colegas, los efectos adversos fueron en este ensayo menores a los esperados. El más frecuente fue el dolor en el lugar de la inyección. No se registraron más casos de diabetes ni efectos neurocognitivos. En cuanto a los autoanticuerpos –otro punto en cuestión-, tampoco se presentaron en mayor número a lo esperado, según los investigadores.

“Nos complace ver que el tratamiento fue efectivo y se asoció con una reducción de la mortalidad”, expresó Steg. “Es importante también que una intervención tan potente se demostrara segura”. Como el efecto terapéutico fue más marcado en los pacientes con mayor nivel de LDL al inicio, “creemos que ellos serán los candidatos óptimos para el tratamiento”, afirmó el investigador en el Congreso.

Principales resultados del ODISSEY OUTCOMES

Fuente: ACC, 2018.

Reacciones mixtas

Los resultados del ODYSSEY fueron recibidos de distinto modo por los cardiólogos presentes en el Congreso: algunos subrayaron la capacidad del nuevo medicamento para bajar los eventos cardiovasculares en pacientes que no responden a las estatinas, mientras que otros señalaron que el alirocumab tiene un precio demasiado alto como para adoptarlo en la práctica.

Según calcularon cardiólogos independientes, el NNT para lograr una disminución absoluta del riesgo de 1,6% (el punto final primario del estudio ODYSSEY) asciende a 64. Si el costo del tratamiento anual en Estados Unidos es de 14.000 dólares, evitar un evento durante un período de 3 años costaría 2,6 millones de dólares. Los laboratorios que producen el alirocumab anunciaron después de la presentación un plan para bajar su costo significativamente.

Para muchos, el ODYSSEY confirmó que los iPSCK9 son una nueva clase terapéutica para manejar el colesterol y reducir la morbimortalidad cardiovascular, tal como se había anticipado en 2015, cuando se aprobaron en Estados Unidos y Europa para pacientes con hipercolesterolemia familiar. “Este estudio va a cambiar la práctica”, se entusiasmó Valentín Fuster, cardiólogo del Mount Sinai Hospital, en Nueva York, que co-presentó el estudio en Orlando.

“Nadie puede negar los resultados positivos del estudio”, apunta el cardiólogo argentino Claudio Higa, secretario de la SAC, quien asistió a la presentación. “Pero hay que subrayar que el beneficio se obtuvo en pacientes seleccionados: con un síndrome coronario previo, con LDL elevado a pesar de estatinas de alta intensidad, y tolerantes al alirocumab”, advierte Higa.

En cuanto a las críticas al ODYSSEY, el Dr. Higa comenta que se realizó una encuesta al auditorio sobre si los presentes prescribían inhibidores PSK9, siendo el porcentaje menor del 10%. El Dr. Fuster adujo que podría deberse a su precio. Pero inmediatamente después de la presentación del ODDISEY, este porcentaje ascendió a más del 60%, por lo que posteriormente se refirió al Dr. Stegg, comentándole de que este cambio había sido en virtud al éxito de su presentación.

Respecto de las diferencias en cuanto a la reducción de la mortalidad general pero no de la cardíaca, el secretario de la SAC subraya que “no es un tema menor disminuir la mortalidad por todas las causas aunque no se observe lo mismo con la cardíaca”.

Todavía no queda muy claro por qué no disminuyeron significativamente las muertes coronarias al bajar el LDL a niveles menores de 50 mg/dL pero sí se redujo la mortalidad general y, por eso, los autores del estudio hablaron de “asociación” en lugar de causalidad. “Esta cuestión de mortalidad general versus cardiovascular ya se vio en otros estudios, como el JUPITER. “Quizás influyeron cuestiones de poder estadístico el análisis jerarquizado que, por protocolo, siguieron los investigadores, señala Walter Masson, ex director del Consejo de Epidemiología y Prevención Cardiovascular de la SAC.

Una de las particularidades del protocolo fue que a los pacientes con LDL menor a 15 mg/dL se los pasaba del grupo alocurimab al grupo placebo, por cuestiones de seguridad. Los investigadores aseguraron que lo hacían en forma ciega. “Aproximadamente 8% de los pacientes tuvieron menos de 15 mg/dL y pasaron al grupo placebo”, aclara Masson, quien estuvo en el Congreso ACC durante la presentación del ODYSSEY.

La mayoría de los especialistas se mostró entusiasmada por contar ahora con una nueva herramienta para disminuir el riesgo de quienes han padecido un evento coronario agudo. Se estima que quienes sufrieron un infarto tienen un 30% más de riesgo de sufrir otro dentro del siguiente año. Bajar el LDL es una de las medidas más importantes para la prevención secundaria.

A futuro

“Hay que esperar los detalles del estudio que aparecerán cuando se publique y, también, hay que evaluar los efectos adversos a largo plazo, pero el ODYSSEY abre la puerta a un nuevo hipolipemiante asociado a estatinas, especialmente en pacientes con LDL mayor a 100 mg/dL después de un evento agudo”, evalúa Adriana Ángel, actual directora del Consejo de Epidemiología y Prevención Cardiovascular de la SAC, quien no estuvo presente en el Congreso ACC.

“Los últimos tres trials de lípidos (IMPROVE-IT, FOURIER y ODYSSEY) van en la misma dirección: llevar el LDL a valores cercanos a 50 mg/dL parece mejor que mantenerlo en 70 mg/dL”, reflexiona Masson. “Quizás habría que bajar la meta de LDL en las guías, pero lo primero que hay que hacer en la Argentina es tratar a los pacientes coronarios con estatinas de alta intensidad. En la SAC también recomendamos utilizar ezetimibe antes de recurrir a los iPCSK9”, informa el cardiólogo.

Como sea, el alirocumab no está solo en el nuevo grupo farmacológico de los iPCSK9, los anticuerpos monoclonales humanizados que evitan la degradación de los receptores de LDL en el hígado y, por lo tanto, favorecen la captura del colesterol que circula por la sangre. El estudio FOURIER ya había iniciado la era de las postestatinas el año pasado, cuando mostró que el evocolumab disminuía también un 15% los eventos MACE (infarto de miocardio, muerte cardiovascular, revascularización coronaria y hospitalización por angina inestable).

“El evolocumab se había ensayado en pacientes con enfermedad ateroesclerótica estable; en cambio, el alirocumab se probó en pacientes agudos y mostró no sólo que es efectivo sino también seguro”, enfatiza Ángel. “Hay que ver cómo se integran estos nuevos fármacos al sistema de salud de cada país, pero entusiasma saber que ahora podremos trabajar en prevención secundaria de todos los pacientes que no responden a las estatinas, ya sean agudos o crónicos”, dice la cardióloga de la SAC.

Por su parte, Masson anticipa que se abre el capítulo del costo-efectividad de los iPCSK9. “Se estima que el alirocumab y el evolocumab llegarán este año a la Argentina, pero todavía no sabemos cuánto van a costar ni cómo serán cubiertos por el sistema de salud”, desliza el cardiólogo. Tampoco se sabe cuántos pacientes coronarios podrían requerirlos.

Según un estudio teórico recientemente realizado por cardiólogos griegos, todo depende del nivel de LDL que se considere como meta. Si el umbral de LDL se ubica en 100 mg/dL, el 5% de todos los pacientes coronarios estables requerirán un fármaco de la nueva clase. Pero si el límite se coloca en 70 mg/dL, los autores calculan que hasta un 20% de los pacientes podrían ser candidatos a un iPCSK9. Las cifras serían mucho mayores si los pacientes tienen, además, hipercolesterolemia familiar.

Respecto de los pacientes con eventos coronarios agudos, sólo los registros de cada país podrán ofrecer una aproximación al número de potenciales usuarios de los anticuerpos monoclonales hipolipemiantes. Según estimaciones de los laboratorios productores de alirocumab, en Estados Unidos habría 1,3 millón de pacientes con síndrome agudo coronario que no logran reducir el LDL más allá de los 100 mg/dL con estatinas. Después del Congreso ACC, el alirocumab podría ser una opción para ellos.