IECA y ARBs en el manejo de la insuficiencia cardíaca con disfunción sistólica: Usos terapéuticos

Dr. Atilio Costa – Vitali MD – FACC
Director Médico Programa de Insuficiencia Cardíaca y Transplante – HSN (Health Sciences North) –
Professor Asistente de Medicina – Northern Ontario School of Medicine – Sudbury – Ontario – Canadá

La insuficiencia cardíaca (IC) es una de las causes más comunes de hospitalización y readmisiones hospitalarias. Aproximadamente un 25% de los pacientes que son hospitalizados por IC son readmitidos dentro de los 30 primeros días pos-alta médica. Dentro de las estrategias para reducir el número de hospitalizaciones entre los pacientes con IC, está la optimización de las terapias farmacológicas.

Hemos aprendido de los estudios clínicos randomizados sobre la eficacia de ciertas drogas y dispositivos implantables en la reducción del número de hospitalizaciones así como de la morbi-mortalidad.

El objetivo principal de la terapia farmacológica de la IC es mejorar los síntomas, reducir el riesgo de hospitalizaciones por IC, enlentecer el deterioro en la función miocárdica y, eventualmente, reducir la mortalidad.

Un punto crucial en la terapia de la IC es la titulación de las drogas de acuerdo a la tolerancia del paciente para así lograr el mayor beneficio clínico. Hoy sabemos que la titulación de las drogas más allá del estado clínico (paciente húmedo/seco) impacta significativamente en morbi-mortalidad.

Los diuréticos de asa son habitualmente las drogas de elección para aliviar los síntomas de congestión y sobrecarga de fluidos. Luego de la optimización del estado clínico y reducción de los síntomas congestivos con diuréticos, vamos a iniciar el tratamiento con IECA/ARBs, siempre a dosis muy bajas para ser titulados hasta las dosis usadas en los trials o la máxima dosis que el paciente pueda tolerar.

Múltiples estudios clínicos randomizados (ECR) y prospectivos como el CONSENSUS, SOLVD y XSOLVD – CHARM-alternative, entre otros, nos han demostrado consistentemente que el uso de IECA en pacientes con IC reduce la mortalidad significativamente así como el alivio de los síntomas y mejora del estado clínico general (Odds ratio 0.72).

El bloqueo del sistema RAA es crucial en el manejo farmacológico de los pacientes con IC. Los IECA inhiben la formación de angiotensina II, mientras que los ARBs bloquean la unión de angiotensina II con los receptores AT1 (no tienen efecto sobre los receptores AT2). Un punto a tener en cuenta sobre los IECA, es que estos últimos reducen la degradación de Kinina. La acumulación de esta substancia es responsable de la tos inducida por IECA (los ARBs carecen del efecto de Kininasas).

En una revisión de estudios multicéntricos del 2012, se observó que, a pesar del diferente mecanismo de acción de los IECA versus los ARBs en la población analizada (fracción de Eyección <40%) no se vio diferencia significativa en lo que respecta a mortalidad aunque los números favoreció, aunque no significativamente, el uso de IECA en relación a los ARBs. Un punto a tener en cuenta: este análisis mostró que el uso de ARBs está asociado a menos efectos adversos. Sin embargo, en nuestro servicio nosotros preferimos usar IECAs como primera línea, sobre todo debido al impacto mayor de estas drogas sobre la supervivencia de los pacientes con IC. Los IECA y los ARBs tienen diferente mecanismo de acción y por lo tanto se esperaría una diferencia en los efectos clínicos. Sin embargo, estudios cortos demostraron un número de similitudes en lo que respecta a capacidad funcional, estado clínico, activación neuro-humoral, fracción de Eyección y perfil hemodinámico. Otro punto importante a tener en cuenta es que existen vías enzimáticas locales y alternativas independientes de de la ECA productoras de angiotensina II y que, por lo tanto, no son bloqueadas por los IECA. Además, los pacientes que reciben terapia crónica con IECA a menudo muestran un incremento substancial en la actividad de renina plasmática y un incremento gradual en la actividad de la ECA resultando en una progresiva reactivación de la formación de angiotensina II vascular. Estas observaciones nos dieron evidencia para combinar IECAs y ARBs (RESOLVD - VAl-HeFT y CHARM-ADDED). Algunos estudios clínicos (CHARM-ADDED) demostraron que la adición de ARBs a la terapia con IECA mejoraría los resultados clínicos en principio; sin embargo y luego de lo aprendido en los ECR como el RALES, EPHESUS y EMPAHSIS-HF; nosotros recomendamos la adición de un antagonista de la aldosterona antes que la adición de un ARB a la combinación de IECA + BB en pacientes con NYHA II - II -IV + FE<35 o pos-IAM con FE<40 asociado con síntomas de IC o Diabéticos. En general, la combinación de un IECA más un ARB más aldosterona no es recomendable debido al riesgo de hiperkalemia grave. Un punto importante: el beneficio de los IECA fue demostrado aún en pacientes con disfunción miocárdica que se presentan asintomáticos y en pacientes pos-IAM (SOLVD-prevention y SAVE). Mas aún, datos de un análisis post-hoc del estudio HOPE sugieren que la terapia con IECAs reduciría el riesgo de desarrollar IC en poblaciones de alto riesgo sin disyunción ventricular izquierda.

El beneficio es siempre mucho mayor si las dosis de los IECA/ARBs son tituladas hasta las dosis usadas en los ECR. Esto se debe a que en pacientes con IC hay una reactivación gradual del tejido vascular, hacia la formación de Angiotensina II. Esta conversión puede ser suprimida incrementando la dosis de los IECA/ARBs.

Un breve párrafo sobre la aspirina: los IECA reducen la degradación de Kininas, como lo mencionamos anteriormente; lo que contribuye en parte a los beneficios observados en pacientes con IC. El incremento en los niveles e Kinina acentúa la liberación de prostaglandinas vasodilatadoras. La síntesis de estas últimas es inhibida por el uso de aspirinas. En teoría habría una interferencia negativa y la eficacia de los IECA estaría de algún modo comprometida. Esto fue observado, por ejemplo en el estudio SOLVD. Sin embargo, y luego de revisiones sistemáticas de ECR, no se demostró un efecto negativo, estadísticamente significativo, sobre la eficacia de los IECA cuando se usa aspirina concomitantemente por lo que podríamos concluir, que a pesar de la posible atenuación del efecto hemodinámico de los IECA por parte de aspirina, la mayor parte de la evidencia no sugiere un efecto inhibitorio sobre los beneficios logrados por los IECA a largo plazo y, por lo tanto, puede ser usada sólo en pacientes con enfermedad coronaria conocida sin problemas.

A pesar de que el pronóstico de los pacientes con enfermedad coronaria y disfunción miocárdica mejora significativamente luego de la revascularización; el pronóstico sigue siendo significativamente peor que en aquellos pacientes con función ventricular preservada. De este modo, los IECA deben ser utilizados post-revascularización en pacientes con disfunción miocárdica.

Un punto controversial es el uso de IECA en pacientes con IC y filtración glomerular reducida. Esta asociación indica no solo peor pronóstico sino una enfermedad cardiovascular más severa debido a la reducción en la perfusión renal. Pacientes con creatinina sérica >2.5 /dl fueron excluidos generalmente de los ECR; por lo tanto nos faltan datos sobre el beneficio de los IECA en este contexto. Un problema diferente es el deterioro de la función renal luego de haber comenzado el tratamiento con IECAs. Suficiente es decir que el beneficio a largo plazo se extiende a aquellos pacientes en quienes se consideraría que los IECA están contraindicados: presión sistólica <90 - creatinina >2.5 mg/dl o potasio >5.5 mEq/L y estenosis aórtica severa.

Desafortunadamente y pesar de los probados beneficios de los IECA/ARBs en pacientes con IC, éstos no son utilizados en muchos pacientes. En nuestro servicio y luego de un análisis retrospectivo comprobamos que 25% de pacientes que deberían haber sido tratado con IECA, no lo fueron o fueron tratados con dosis menores a las recomendadas.

Un dato electrofisiológico: los IECA y los ARBs pueden prevenir el desarrollo de fibrilación auricular nueva o recurrente (Estudio TRACE y SOLVD): el bloqueo del sistema renina – Angiotensina – Aldosterona produciría una reducción en las presionas intracavitarias auriculares y por lo tanto reducción en su diámetro interno. Además, podría limitar el depósito fibrótico auricular, inhibir y/o reducir la frecuencia de contracciones auriculares prematuras originadas a nivel de las venas pulmonares y retrasaría y hasta bloquearía el remodelado auricular.

Uso clínico: todos los pacientes con disfunción ventricular izquierda, sintomáticos o asintomáticos (FE <40%), deberían ser tratados con un IECA si no existe contraindicación absoluta (2005 ACC / 2009 AHA / 2010 HFSA / 2008 ESC). La evidencia disponible sugiere que el efecto clínico de los IECA es compartido por todos ellos (Efecto de Clase). Los IECA se inician habitualmente antes que los β bloqueantes itulándolos hasta las dosis recomendadas en los ensayos clínicos o máxima dosis tolerada. En nuestro servicio, las drogas vasodilatadoras son tituladas cada dos o tres semanas. Monitoreo: efectos colaterales importantes como reducción en la función renal, hiperkalemia deben ser monitoreados luego de iniciar los IECA y luego de cada titulación. Los IECA/ARBs reducen preferencialmente la resistencia vascular a nivel de la arteriola eferente glomerular. Esto va a causar una disminución de la presión intraglomeruar y consecuentemente reducción de la filtración glomerular (aproximadamente 30% de los pacientes tratados con IECA/ARBs van a sufrir reducción en la filtración glomerular). Por supuesto, si el paciente presenta signos de hipovolemia (mucosas secas, taquicardia, presión sistólica <100 mmHg, presión de pulso estrecha o presión diastólica casi no medible, volumen urinario reducido, estado mental deprimido, piel pálida y fría) presentan más riesgo de deteriorar su función renal. El estudio SOLVD nos mostró que, en aquellos pacientes en quienes la función glomerular se deterioro más de un 20%, no se detectó un aumento en la mortalidad sino todo lo contrario: se observó beneficio estadísticamente significativo en aquellos en quienes se continuó con los IECA a pesar de un deterioro temprano de la función renal. Por último, ¿qué opciones tenemos para aquellos pacientes intolerantes a IECA / ARBs debido a hiperkalemia persistente, hipotensión o deterioro progresivo de la función renal? El ECR, V-HeFT nos enseñó que la combinación de Hidralacina con dinitrato de isosorbide produce un beneficio sintomático modesto comparado con placebo. Sin embargo, no tenemos mucha información sobre el efecto de esta combinación en pacientes con NYHA II. Nosotros sugerimos esta combinación en pacientes que son intolerantes o con contraindicación a IECA / ARBs (Clase IIb), en pacientes que continúan sintomáticos a pesar estar tomando IECA/ARB más un BB (NYHA III - IV). También lo recomendamos en pacientes de raza negra.

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