¿Adiós a los péptidos sintéticos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda? Estudio TRUE AHF

Por el Dr. Javier Marino, Director del Consejo de Insuficiencia Cardíaca e Hipertensión Pulmonar «Dr Raúl Oliveri»

Effect of Ularitide on Cardiovascular Mortality in Acute Heart Failure
Packer M., O’Connor C., Mc Murray J.J.V. et al.
N Engl J Med 2017; 376:1956-1964 – DOI: 10.1056/NEJMoa1601895

Cada episodio de internación por insuficiencia cardíaca aguda de novo o crónica descompensada se caracteriza por un incremento del estrés parietal debido a la expansión del volumen intravascular, la distensión ventricular y los incrementos de pre y poscarga. Es característica común la elevación de distintos biomarcadores, entre ellos NT pro BNP por aumento del estrés, y troponina por daño miocárdico agudo. Se ha planteado que una intervención precoz con vasodilatadores podría mejorar el mal pronóstico debido a esta situación. El estudio TRUE AHF, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, testeó la utilidad del tratamiento con ularitide, un análogo sintético del péptido endógeno urodilatin.

Incluyó pacientes entre 18 y 85 años admitidos en guardia u hospitalizados por insuficiencia cardíaca aguda, con disnea que hubiera empeorado en la última semana, con una placa de tórax que evidenciara congestión, valores de BNP > 500 pg/ml o NT pro BNP > 2000 pg/ml, y que pudieran ser incluidos dentro de las 12 horas del ingreso. Si 2 horas después de la administración de al menos 40 mg de furosemida o equivalente persistía la disnea, y la TA estaba entre 116 y 180 mm Hg, el paciente era randomizado a recibir una infusión continua de ularitide (15 ng/kg/min) o placebo durante 48 horas. La infusión se podía reducir o suspender si aparecía hipotensión sintomática, la TA sistólica caía por debajo de 100 mm Hg o 40 mm Hg respecto de la basal. Se evaluó respuesta clínica a 6, 24 y 48 horas, y cambios en la concentración de NT pro BNP y troponina a las 48 horas del ingreso.

El estudio tuvo dos puntos finales: muerte cardiovascular durante toda la duración del estudio y la respuesta clínica en las primeras 48 horas. Esta respuesta fue categorizada en mejoría, empeoramiento o no cambios. Se consideraba empeoramiento si el paciente moría durante las primeras 48 horas, si era necesario intensificar el tratamiento endovenoso o emplear soporte mecánico, o si en algún momento a las 6, 24 ó 48 horas se juzgaba que estaba clínicamente peor. Si nada de ello sucedía, y tanto a las 6 como a las 24 y 48 horas se lo consideraba mejor que al ingreso, se consideraba mejoría. Si ello tampoco sucedía, se consideraba al cuadro clínico sin cambios.

Entre 2012 y 2014 fueron incluidos 2.157 pacientes (1.088 con ularitide y 1.069 con placebo), con 68 años de edad media, el 65% hombres, el 75% con antecedente de insuficiencia cardíaca. La TA promedio al ingreso fue 135/80 mm Hg, la mediana de NT pro BNP alrededor de 7100 pg/ml y la de troponina T de 34 pg/ml. Sólo el 10% recibió nitritos al ingreso y menos del 0,5% dobutamina.

En el seguimiento la mortalidad cardiovascular fue 21,7% con ularitide y 21% con placebo (p NS). En las primeras 48 horas se consideró que empeoró el 6,6% con ularitide y el 8,3% con placebo; mejoró el 48,6% con ularitide y el 47,5% con placebo; el resto evolucionó sin cambios (p NS para la comparación entre ambos grupos). Hubo mayor descenso de la TA y de los valores de NT pro BNP con ularitide, pero no de la troponina. Esas diferencias se dieron mientras duró la infusión. También hubo menos eventos de insuficiencia cardíaca mientras duró la infusión con tratamiento activo, pero las diferencias se disiparon al terminar el goteo.

Este estudio parece contradecir la noción de que un tratamiento vasodilatador precoz al reducir el estrés parietal y restaurar una mejor hemodinamia (cosa que aconteció porque se verificó descenso del NT pro BNP y hubo menos eventos en las 48 horas iniciales) se traduce en mejoría pronóstica. Notemos que no hubo en los pacientes en que se midió (la mitad del total) reducción de la troponina, ni hubo tampoco reducción de la mortalidad en el seguimiento. En su momento el estudio ASCEND HF tampoco pudo evidenciar mejoría pronóstica con el nesiritide en pacientes similares. Y tras la esperanza que planteó la supuesta reducción de mortalidad con serelaxina, otro vasodilatador, en el estudio RELAX, el estudio RELAX 2 no permitió confirmar el hallazgo. Quizás no hemos podido entender claramente la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca aguda, quizás el problema es que englobamos bajo esa denominación pacientes con etiologías y fisiopatologías distintas, y hay que terminar de aclarar dónde es útil cada intervención.