Colesterol de subclases de HDL, infarto de miocardio y mortalidad en prevención secundaria

Por Dres. Diego Lucero, Valeria Zago | Consejo de Aterosclerosis y Trombosis

HDL cholesterol subclasses, myocardial infarction, and mortality in secondary prevention: the Lipoprotein Investigators Collaborative
Martin SS et al.
Eur Heart J. 2015 Jan 1;36(1):22-30. doi: 10.1093/eurheartj/ehu264.

Desde los grandes estudios epidemiológicos de hace unas décadas se conoce que el colesterol de HDL (c-HDL) es un factor de riesgo negativo para la enfermedad cardiovascular (ECV). Incluso en aquellos pacientes tratados con estatinas que alcanzan sus metas de colesterol de LDL, los niveles de c-HDL bajos se asocian con mayor riesgo, como componente del denominado riesgo residual (1). Sin embargo, en los últimos años han surgido algunas evidencias que desafían este concepto. Por un lado, estudios genéticos de randomización mendeliana que estudiaron variantes de la enzima lipasa endotelial, asociados con mayores niveles de c-HDL, no demostraron menor riesgo de ECV (2). A esto se suma, el fracaso de los estudios con inhibidores de la proteína de transferencia de colesterol esterificado (CETP) que, a pesar de provocar un importante aumento en los niveles de c-HDL, tampoco mostraron una disminución del riesgo de ECV (3). Es entonces que el foco de atención sobre el c-HDL se desplazó desde un punto de vista centrado en el colesterol hacia el estudio del tamaño, distribución de sub-fracciones y funcionalidad de HDL. Pero esta mirada diferente plantea nuevos desafíos, tanto desde el punto de vista metodológico como en la interpretación de los resultados, teniendo en cuenta que HDL es una familia muy heterogénea de partículas con diferentes composición, tamaño y funcionalidad.

En el trabajo de Martin y colaboradores que presentamos, se intentó definir la asociación independiente del c-HDL y sus sub-fracciones mayoritarias -HDL2 y HDL3- con outcomes clínicos en pacientes con ECV previa, analizando pacientes comprendidos en dos grandes estudios longitudinales: el Translational Research Investigating Underlying Disparities in Acute Myocardial Infarction Patients’ Health Status (TRIUMPH) que incluyó 2.465 pacientes y el Intermountain Heart Collaborative Study (IHCS) que incluyó 2.414 pacientes (4), empleando la técnica de vertical auto profile (VAP), que consiste en una ultracentrifugación en gradiente de densidad y posterior cuantificación del colesterol contenido en las diferentes sub-fracciones de lipoproteínas. Los autores demostraron en ambas cohortes que existe un incremento en el riesgo, tanto de mortalidad en el estudio TRIUMPH como de mortalidad o infarto agudo de miocardio en el estudio IHCS, en el tercilo inferior de c-HDL3 en comparación con el tercilo superior, incluso luego de ajustar por variables confundidoras, Mientras que estas asociaciones no se observaron con c-HDL₂.

El abordaje realizado por los autores resulta de mucho interés dada la gran heterogeneidad de las partículas de HDL y las posibles diferencias en su rol anti-aterogénico. Además, los resultados obtenidos cobran un importante valor dado el gran número de casos analizados en los estudios que son de tipo de cohorte prospectivo de 2 y 5 años de seguimiento.

Las observaciones de Martin y colaboradores reafirman reportes de autores que también han demostrado una asociación negativa entre c-HDL3 y área de placa aterosclerótica o riesgo de ECV (5, 6). Por el contrario, otros autores han demostrado que es c-HDL2 el que se asocia en forma negativa con la ECV (7, 8). Incluso, recientemente un estudio prospectivo reveló que ambas están relacionadas en forma independiente con el riesgo de ECV (9). Por lo tanto, el trabajo de Martin y colaboradores aporta a la divergencia actual en referencia al rol anti-aterogénico de las sub-fracciones de HDL. Las discrepancias sustanciales en las distintas evidencias encontradas en la bibliografía, pueden deberse a las diferencias en los diseños experimentales utilizados y en las metodologías empleadas en cada caso para la determinación de sub-fracciones de HDL.

Es de destacar que si bien la técnica de VAP utilizada para medir las sub-fracciones de HDL, ha sido validada para la medida de HDL₂ y HDL₃ existen pocos trabajos que comparan los resultados obtenidos con esta metodología con los obtenidos mediante técnicas más difundidas y validadas como son la resonancia magnética nuclear y la electroforesis en gel de poliacrilamida. Mientras que estas últimas técnicas presentan una notable correlación entre ellas, VAP muestra un menor grado de correlación con estas metodologías (10).

Hasta el momento, no existe un consenso generalizado sobre la utilidad de la medida de sub-fracciones de HDL para la evaluación del riesgo de ECV. Sin embargo, en los últimos años mediante estudios funcionales y con el advenimiento de nuevas tecnologías, se ha avanzado considerablemente en el entendimiento de las diversas funciones anti-aterogénicas ejercidas por las sub-fracciones de HDL. Seguramente en un futuro no muy lejano, mediante la aplicación de estos conocimientos, estaremos en condiciones de lograr una evaluación del riesgo residual mucho más satisfactoria.

Referencias

1. Carey VJ, Bishop L, Laranjo N, Harshfield BJ, Kwiat C, Sacks FM. Contribution of high plasma triglycerides and low high-density lipoprotein cholesterol to residual risk of coronary heart disease after establishment of low-density lipoprotein cholesterol control. Am J Cardiol. 2010; 106(6):757-63

2. Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, Frikke-Schmidt R, Barbalic M, Jensen MK, et al. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study. Lancet. 2012; 380(9841):572-80.

3. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, Ballantyne CM, Barter PJ, Brumm J, Chaitman BR, Holme IM, Kallend D, Leiter LA, Leitersdorf E, McMurray JJ, Mundl H, Nicholls SJ, Shah PK, Tardif JC, Wright RS; dal-OUTCOMES Investigators. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012; 367(22):2089-99.

4. Martin SS, Khokhar AA, May HT, Kulkarni KR, Blaha MJ, Joshi PH, Toth PP, Muhlestein JB, Anderson JL, Knight S, Li Y, Spertus JA, Jones SR; Lipoprotein Investigators Collaborative (LIC). HDL cholesterol subclasses, myocardial infarction, and mortality in secondary prevention: the Lipoprotein Investigators Collaborative. Eur Heart J. 2015; 36(1):22-30.

5. Yu S, Yarnell JW, Sweetnam P, Bolton CH. High density lipoprotein subfractions and the risk of coronary heart disease: 9-years follow-up in the Caerphilly Study. Atherosclerosis. 2003; 166(2):331-8.

6. Tiozzo E, Gardener H, Hudson BI, Dong C, Della-Morte D, Crisby M, Goldberg RB, Elkind MS, Cheung YK, Wright CB, Sacco RL, Rundek T. High-density lipoprotein subfractions and carotid plaque: the Northern Manhattan Study. Atherosclerosis. 2014; 237(1):163-8.

7. Salonen JT, Salonen R, Seppänen K, Rauramaa R, Tuomilehto J. HDL, HDL2, and HDL3 subfractions, and the risk of acute myocardial infarction. A prospective population study in eastern Finnish men. Circulation. 1991; 84(1):129-39.

8. Lamarche B, Moorjani S, Cantin B, Dagenais GR, Lupien PJ, Després JP. Associations of HDL2 and HDL3 subfractions with ischemic heart disease in men. Prospective results from the Québec Cardiovascular Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997; 17(6):1098-105.

9. Williams PT, Feldman DE. Prospective study of coronary heart disease vs. HDL2, HDL3, and other lipoproteins in Gofman’s Livermore Cohort. Atherosclerosis. 2011; 214(1):196-202.

10. Hafiane A, Genest J. High density lipoproteins: Measurement techniques and potential biomarkers of cardiovascular risk. BBA Clinical 3 (2015) 175–188.