Dabigatrán: Sangrado y los entes regulatorios

Dabigatran, bleeding and the regulators
T. J. Moore y col. BMJ 2014.
BMJ 2014;349:g4517

Comentario: Dr. Marcelo Casey

El artículo publicado en el último número del BMJ, evalúa y compara la política de aprobación de dabigatrán por ambas oficinas regulatorias: la FDA y la EMEA.

El dabigatrán fue aprobado en el año 2010 en pacientes con Fibrilación auricular de origen no valvular para la reducción de ACV y embolia posterior a un trabajo revisor de 9 meses para la FDA y de 18 meses para la EMEA. Ambas oficinas coincidieron en la aprobación de este primer fármaco, la FDA focalizó su análisis en la eficacia y la EMEA en la seguridad. De esta manera la FDA aprobó sólo la dosis de 150 mg cada 12 hs., basándose en que sólo esta dosis era superior a la warfarina. Posteriormente se introdujo una nueva dosis, que no fue suministrada por el fabricante Boehringer Ingelheim sino por una sugerencia del panel revisor. La dosis es de 75 mg cada 12 hs. para aquellos pacientes con deterioro severo de la función renal.

Mientras tanto la EMEA se focalizó tanto en la eficacia como en la seguridad del fármaco, recomendando un doble esquema de dosis de 150 y de 110 mg cada 12 hs. También redujo en 5 años la población de riesgo: 80 años para la FDA y 75 años para la EMEA.

A partir de 2011 se inició el reporte de eventos adversos de sangrado asociados al dabigatrán. Se reconocieron las poblaciones más frágiles como los pacientes añosos o con deterioro de la función renal. Por este motivo se realizó un control más estricto por las oficinas regulatorias y generó un reporte de la FDA publicado hace unos meses por el método denominado MINI SENTINEL.

Esta publicación señala al igual que un reciente artículo del JACC donde se desafía la hipótesis de la no necesidad de control de este fármaco. Dicha publicación fue comentada en las actualizaciones bibliográficas de la sociedad, donde se plantea que algún segmento de la población se debería titular la dosis. En el análisis multivariado, la edad avanzada fue el mayor predictor de riesgo, dato que se refuerza en el ensayo de pacientes valvulares que motivó un cierre prematuro por un exceso de eventos isquémicos y hemorrágicos. Esto conllevó a la contraindicación del uso del dabigatrán en pacientes con prótesis valvulares mecánicas.

Finalmente, se hace mención que ambas oficinas regulatorias y el laboratorio, necesitan ponerse de acuerdo en un rango terapéutico y recomendar la titulación inicial sobre todo en aquellos pacientes de mayor riesgo con el método HEMOCLOT. Este dispositivo es de difícil implementación en grandes poblaciones ya que se necesita de un laboratorio y no siempre está disponible en todos los centros de investigación.

Comentario

Como toda droga pionera de una nueva clase terapéutica, el dabigatrán, es lógico esté sometido a este vaivén de publicaciones advirtiendo sobre los riesgos y beneficios de su uso clínico.

Debemos recordar que la investigación clínica no debe terminar con el mero trámite de la aprobación en un específico escenario clínico. La farmacovigilancia incluye 3 grandes actores: las oficinas regulatorias, la industria y los profesionales tratantes, recordando que es nuestro deber reportar todos los eventos adversos que no siempre en la práctica clínica se reportan.

Es de importancia resaltar que nuestro país utilizó la aprobación de la EMEA, sin duda la más razonable, ya que permite balancear eficacia y seguridad con el esquema de doble dosis.

Más allá que estos 3 fármacos fueron incorporados en todas las guías terapéuticas como opción terapéutica a los inhibidores de la vitamina K, deben ser analizados e indicados, no con una estrategia de clase global sino individual, ya que se tratan de 3 drogas con diferentes perfiles. El dabigatrán se distingue por una reducida biodisponibilidad, alta tasa de reno-excreción y la vía de metabolización es más compleja.

Los pacientes deben ser controlados de cerca con la simple visita médica, indagando sobre eventos adversos y un mínimo control de laboratorio con hemograma, hepatograma y función renal. Esta recomendación la podemos observar en la guía práctica emitida por la Sociedad Europea de Cardiología en el último trimestre de 2013. En mi práctica clínica lo solicito en el primer mes y luego cada 3 meses. El concepto de la simpleza y facilidad de no realizar controles de RIN, no significa desentenderse del paciente, ni controlar sus comorbilidades como puede ser la función renal.

El sub-análisis del ensayo RELY, relaciona las concentraciones plasmáticas del dabigatrán con los eventos clínicos. Es una pregunta interesante y aún no resuelta.

Más allá de la publicación del ensayo RELY y la experiencia clínica de estos 4 años, coincido en que las oficinas regulatorias y la empresa farmacéutica deben iniciar un trabajo en común, que nos aclaren si la estrategia del no control es válida para el dabigatrán. También debería ser evaluada en ciertas poblaciones o en forma global por los inquietantes hallazgos del sub-análisis de concentración plasmática del dabigatrán.

Como comentario final quiero resaltar lo que digo en mis charlas, estas 3 drogas son muy diferentes entre sí y debemos considerar varios factores en la elección de un anti-trombótico en la prevención del embolismo sistémico en FA como los costos, preferencias del paciente y cercanía a centros de salud, cociente eficacia – seguridad y nivel de rango terapéutico si está previamente expuesto a los antagonistas de la vitamina K. Debemos reportar todo nuevo efecto adverso y participar de la farmacovigilancia con la industria farmacéutica, sólo de esta manera podremos aclarar muchas dudas como la estrategia del no control es realmente válida para el dabigatrán basándonos solamente en los resultados del ensayo RELY.