Estudio BENEFIT: El más importante estudio randomizado de Benznidazol para la cardiomiopatía chagásica crónica

Por el Dr. Daniel Avayú | Director del Consejo de Enfermedad de Chagas «Dr. Salvador Mazza»

Randomized Trial of Benznidazole for Chronic Chagas’ Cardiomyopathy
Morillo C, Marin-Neto J, Avezum A y col.
N Engl J Med 2015; 373:1295-1306 – DOI: 10.1056/NEJMoa1507574

La cardiomiopatía chagásica es la forma más común de cardiopatía no isquémica y principal causa de morbimortalidad cardiovascular en Latinoamérica, donde se estiman aproximadamente 7 millones de personas infectadas.

En la República Argentina hay 2.500.000 infectados por T. Cruzi.

La enfermedad de Chagas cursa en dos fases; la aguda, caracterizada por alta parasitemia y ser detectable por métodos parasitológicos directos, generalmente asintomática, en un 5 a 7% puede presentarse como un síndrome febril inespecífico y algunas veces como una meningoencefalitis o miocarditis, y una fase crónica en la cual el 20 a 30 % de las personas infectadas con T. Cruzi desarrollarán cardiopatía o complicaciones digestivas. En esta etapa la parasitemia es baja y el diagnostico es serológico.

La cardiomiopatía chagásica crónica se asocia a arritmias malignas, alteraciones en la conducción, insuficiencia cardíaca y embolia pulmonar y sistémica, con una elevada morbimortalidad y elevados costos para el sistema de salud pública donde son atendidos mayoritariamente.

La fase aguda pude ser curada con el tratamiento parasiticida y la fase crónica, en la cual el rol del parásito es tema de debate, el efecto del tratamiento tripanocida no está claro.

Algunos estudios involucran a mecanismos autoinmunes como potenciales causantes del compromiso miocárdico crónico en ausencia de parásitos en las lesiones inflamatorias. Sin embargo, la identificación de antígenos de T. Cruzi en las lesiones miocárdicas mediante técnicas sensibles como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), sugieren que la persistencia del parásito sería, junto a otros factores inherentes al huésped, disparadores del proceso inflamatorio y autoinmune que induce lesiones en el miocardio.

Un pequeño número de estudios observacionales y randomizados mostraron que, en la cardiomiopatía chagásica crónica el Benznidazol reduce la carga parasitaria circulante, aumenta la seroconversión y puede detener la progresión de la cardiomiopatía.

Por eso la importancia de evaluar la eficacia del Benznidazol comparado con placebo para reducir los eventos clínicos entre los pacientes con cardiomiopatía chagásica crónica.

El estudio que presentamos, BENEFIT, fue el estudio de mayores proporciones realizado para examinar el impacto del tratamiento con Benznidazol, multicéntrico, prospectivo y randomizado. Incluyó 2.854 pacientes, de los cuales 1.431 fueron asignados a grupo Benznidazol y 1.423 a grupo placebo, con un seguimiento promedio de 5,4 años, entre 2004 y 2011.

El resultado primario fue la combinación de muerte, paro cardíaco resucitado, taquicardia ventricular sostenida (TVS), implante de marcapaso o cardiodesfibrilador implantable (CDI), trasplante cardíaco, accidente cerebrovascular (ACV), u otro evento trombo embólico.

Los pacientes incluidos tenían entre 18 y 75 años, con dos reacciones serológicas positivas y evidencia de cardiomiopatía. Se administraron 300 mg/día de Benznidazol con una duración del tratamiento entre 40 y 80 días según peso, para alcanzar la dosis adecuada.

El punto final primario ocurrió en 394 pacientes del grupo Benznidazol (27,5%) y en 414 (29,1%) del grupo placebo, sin diferencias significativas en los componentes del evento primario entre ambos grupos.

Las muestras sanguíneas tomadas a 1.896 pacientes previas a la randomización fueron positivas en el 59,5% del grupo Benznidazol y en el 61,7% del grupo placebo.

La PCR se negativizó en el 66,2 % del grupo Benznidazol y 33,5% en el grupo placebo al finalizar el tratamiento. El 55,4% y 35,3% respectivamente a los 2 años y 46,7% y 33,1% respectivamente a más de 5 años de seguimiento (p< 0.001 para todas las comparaciones). El efecto del tratamiento sobre la conversión por PCR varió de acuerdo a las zonas geográficas sin variantes en el resultado clínico. Pero, pese al resultado serológico positivo, las tasas de conversión de PCR no se correlacionaron con los eventos finales. En conclusión: el tratamiento tripanocida con Benznidazol en pacientes con cardiomiopatía chagásica crónica, redujo significativamente la parasitemia pero no redujo significativamente el deterioro clínico cardíaco a 5 años de seguimiento. Más allá de ello, BENEFIT fue el mayor estudio hasta la fecha para evaluar el impacto del tratamiento con Benznidazol, y se podrá obtener de él más información de relevancia sobre la cardiopatía chagásica.