Mejoría de la función ventricular con la administración de vitamina D en la insuficiencia cardíaca crónica

Por el Dr. A. Nicolás Atamañuk | Consejo de Insuficiencia Cardíaca e Hipertensión Pulmonar «Dr. Raúl Oliveri»

Effects of Vitamin D on Cardiac Function in Patients With Chronic HF. The VINDICATE Study
Witte K, Byrom R, Gierula J et al.
J Am Coll Cardiol 2016; 67: 2593-2603 – doi:10.1016/j.jacc.2016.03.508

La vitamina D, que clásicamente se asoció al metabolismo fosfocálcico y enfermedad ósea, ha mostrado tener influencia sobre varias de las vías que afectan la función y/o estructura miocárdica. Ya hace tiempo, en 1981, se observó una disminución de la mortalidad cardiovascular en verano y se lo asoció a una posible relación con la vitamina D a través del efecto de la exposición a mayores niveles de radiación ultravioleta (1).

Pero, ¿cuál sería el papel fisiopatológico de la vitamina D en la insuficiencia cardíaca?

Como demostrara O´Connell y col. en 1996, parece ser que los miocardiocitos expresan receptores de vitamina D, principalmente en el núcleo o cercano a los túbulos T. También se los observa en fibroblastos cardíacos.(2) En ambos tipos celulares, en situaciones de hipertrofia ventricular, hay un aumento de la expresión de dicho receptor.(3) Asimismo, también se demostró la presencia de la enzima 1-alfa-hidroxilasa y 24-hidroxilasa, lo que hace suponer la existencia de un sistema endócrino de acción local. (4)

Todo este correlato fisiológico tiene implicancias, demostradas por muchos y diferentes autores, en la contractilidad, homeostasis del calcio, matriz extracelular, hipertrofia miocárdica, sistema renina-angiotensina-aldosterona, péptidos natriuréticos e inclusive en la disfunción endotelial. Cerca del 90% de los pacientes con IC presentan hipovitaminosis D, incluso en lugares con climas soleados. Teniendo en cuenta este preámbulo resulta interesante analizar el estudio “VINDICATE”, publicado el 7 de Junio del corriente año en JACC, que trata acerca del aporte de Vitamina D en pacientes con Insuficiencia Cardíaca y déficit de la misma, el cual se diferencia metodológicamente de ensayos anteriormente realizados mostrándonos un nivel de evidencia un tanto más riguroso.

El estudio VINDICATE evaluó la seguridad y eficacia del uso de altas dosis de vitamina D3 (Colecalciferol 100mcg; 4000UI. Dividido en 2 tomas diarias) comparado con placebo, en pacientes con IC.

Los criterios de inclusión fueron; FEVI ≤ 45%, más de 3 meses con estabilidad clínica en CF III o IV y presentar déficit de vitamina D (<50nmol/L, equivalente a <20ng/ml). Claramente no fueron incluidos aquellos pacientes con tratamiento previo con vitamina D o calcio, valvulopatía no tratada, anemia y tirotoxicosis, o si presentaban historia de hiperparatiriodismo, sarcoidosis, tuberculosis, insuficiencia renal con clereance menos a 30ml/min, etc.

El estudio realizado por el Instituto de Medicina Metabólica y cardiovascular de la Universidad de Leeds del Reino Unido, fue un ensayo aleatorizado, placebo-control, doble ciego, pero unicéntrico.

El punto final primaria fue el de eficacia clínica mediante la valoración del cambio en los metros caminados en el Test de marcha de 6 minutos al comienzo del estudio y a los 12 meses de tratamiento (ΔTM6M). Dentro de los puntos finales secundarios se analizó eficacia y seguridad. Eficacia mediante la valoración de la estructura y función ventricular izquierda (diámetros y volúmenes diastólico y sistólico del ventrículo izquierdo, y fracción de eyección del ventrículo izquierdo por método de Simpson). Y seguridad mediante la medición serológica de calcio sérico, vitamina D y función renal. Los parámetros fueron analizados en visitas periódicas a los 3, 6, 9 y 12 meses.

Se enrolaron 223 pacientes, la edad promedio fue 68,7años, 80% hombres, el 58% fueron miocardiopatías isquémicas, 89% en CF II y 11% en CF III. La FEVI promedio fue 26% y el nivel sérico de vitamina D 37,3nmol/L (14,9ng/ml). No hubo diferencias entre grupos.

A 12 meses no se hallaron mejorías (ΔTM6M) ni diferencias entre grupos en los metros recorridos en el TM6M. Pero si se demostró cambios ostensibles y significativamente estadísticos en la función y tamaño del VI en las mediciones ecocardiográficas, en la rama de pacientes tratados con vitamina D respecto a placebo. La FEVI a 12 meses en el grupo Vit D se incrementó 7,65% (IC 95%; 5,21 a 10,09%) vs 1,36% del grupo placebo (IC 95%; -0,38 a 3,11%), p<0,0001. El mismo beneficio se observó con el DDVI, DSVI y para los volúmenes ventriculares, donde se hizo evidente el beneficio en el remodelado del VI.

Es interesante de notar dos elementos analizados; 1- para el final del estudio los dosajes de vitamina D mostraron la normalización del valor de la misma en el grupo intervención y la persistencia de déficit en la rama placebo, 46ng/ml(7,1 – 77,2ng/ml) y 9,8ng/ml(4 – 32,7ng/ml) respectivamente (p 0,0001). Y 2- hubo una relación significativa de dosis-respuesta entre incremento de niveles de vitamina D e incremento de FEVI y descenso de volumen de fin de diástole de VI (coeficiente 0,04;p 0,023 y coeficiente -0,02;p 0,035, respectivamente).

Los autores también refieren que se intento medir la estructura y función ventricular mediante Resonancia Magnética Cardíaca, pero el hecho de presentar dispositivos cardíacos (DAI, TRC, etc) sumado a la negativa de los pacientes a realizarse RMC seriadas resultó en un número bajo de pacientes estudiados por este método (34 pacientes), no obstante se observo una mejoría en la FEVI y el tamaño, que aunque no fue significativa, si demostró una relación de dosis respuesta entre vitamina D y volumen del VI.

El aporte de vitamina D en altas dosis resulto ser seguro, ningún paciente presentó hipervitaminosis D (>80ng/ml) y tampoco fue necesario disminuir las dosis en ningún paciente. Dos pacientes presentaron hipercalcemia la cual fue normalizada y no se hallaron alteraciones en la función renal.

En conclusión: es un estudio atractivo, bien diseñado. Plantea un tratamiento desde un punto de vista mas general, no específico como el uso de IECA o beta bloqueantes, podría ser analogado con ensayos de intervención como el aporte de hierro (CONFIRM-HF; efectos de la Carboximaltosa Ferrica en la capacidad funcional d pacientes con IC y déficit de hierro), y se diferencia de estudios de intervención previos con vitamina D en que se buscó evidenciar bioquímicamente la reposición eficaz de vitamina D, lo que queda demostrado por el nivel alcanzado de la misma y por la supresión de la paratohormona en el grupo intervención.

La lectura de este estudio lleva a preguntarse ¿Qué resultado encontraríamos si llevamos la misma hipótesis a un ensayo multicéntrico y potenciado con un número más importante de pacientes? como el que enrolan los ensayos sponsoreados por la industria.

1. Scragg R. Seasonality of cardiovascular diseasemortality and the posible protectiveeffect of ultra-violetradiation.Int J Epidemiol.1981; 10:337-341. // – en vitamin d and cardiovascular disease_update and outlook.

2. O´Connell TD, Simpson RU. Immunochemical identification of the 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor protein in human heart. CellBiolInt. 1996;20:621-624. // – de vitamin d deficiency and myocardíaldiseases.

3. Chen S, Glenn DJ, Ni W, Grigsby CL, Olsen K, Nishimoto M et al. Expression of the vitamin D receptor is increased in the hypertrophic heart. Hypertension. 2008; 52:1106-1112. // – devitamin d deficiency and myocardíaldiseases.

4. Akeno N, Saikatsu S, Kawane T, Horiuchi N. Mouse vitamin D-24-hydroxylase: molecular cloning, tissuedistribution, and transcriptionalregulationby 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D3. Endocrinology. 1997; 138:2233-2240. /// – de vitamin d deficiency and myocardíaldiseases.