Niveles de Lipoproteína(a) en Hipercolesterolemia Familiar: un importante predictor de enfermedad cardiovascular independiente del tipo de mutación del receptor de c-LDL

Lipoprotein(a) Levels in Familial Hypercholesterolemia: An Important Predictor of Cardiovascular Disease Independent of the Type of LDL Receptor Mutation
Rodrigo Alonso, Eduardo Andres, Nelva Mata, Francisco Fuentes-Jiménez, Lina Badimón, José López-Miranda, Teresa Padró, Ovidio Muñiz, Jose Luis Díaz-Díaz, Marta Mauri, Jose María Ordovás, y Pedro Mata, for the SAFEHEART Investigators.
J Am Coll Cardiol. 2014;63(19):1982-1989 – doi: 10.1016/j.jacc.2014.01.063

Comentario: Dr. Alejandro Di Cío

La hipercolesterolemia familiar (HF) heterocigótica es un trastorno hereditario autosómico dominante frecuente que se asocia con enfermedad cardiovascular (ECV) prematura. Sus bases genéticas están en el gen del receptor de c-LDL. Según la funcionalidad del receptor, se puede clasificar a los pacientes como portadores de un receptor de cLDL defectuoso o nulo, siendo esta última la forma más severa.

La lipoproteína (a) [Lp(a)] es una lipoproteína plasmática similar a la partícula de LDL, con una proteína adicional en su estructura: apolipoproteína (a), que se encuentra vinculada a la apolipoproteína B100 a través de una unión disulfuro. Los niveles elevados de Lp (a) aumentan el riesgo de ECV en la población general, independientemente de los niveles de c-LDL y de otros factores de riesgo. Sin embargo, el rol de la Lp(a) como factor predictivo de ECV en pacientes con hipercolesterolemia familiar es controvertido.

El objetivo de este estudio fue definir el rol de la Lp(a) como predictor de ECV y su relación con el tipo de mutación del receptor de LDL en una cohorte de pacientes con diagnóstico molecular de HF heterocigótica.

Se realizó un estudio de corte transversal de 1.960 pacientes con HF y de 957 familiares sin el trastorno, reclutados para el estudio SAFEHEART (estudio abierto, multicéntrico, observacional, llevado a cabo en España, de pacientes con diagnóstico molecular de HF). Se midieron las concentraciones plasmáticas de Lp(a), colesterol total, c-HDL, triglicéridos, y se calculó el c-LDL por fórmula de Friedewald.

La edad media de los pacientes con HF fue de 44,4 años, mientras que los familiares sin HF eran más jóvenes (40,6 años; p<0,01). Aproximadamente el 90% de los pacientes con HF recibían estatinas. En este grupo se observaron niveles significativamente más altos de: colesterol total: 255 ± 67,2 vs 207 ± 45,2 mg/dl; c-LDL: 185 ± 63,8 vs 131 ± 40,7 mg/dl; y Lp(a): 23,6 (9,6 a 59,2) vs 21 (7 a 47,2) mg/dl. En este grupo también se observó un c-HDL más bajo: 50 ± 12,9 vs 55 ± 13,8 mg/dl. En el análisis según Lp(a) y ECV, los pacientes con HF y ECV tenían los niveles más altos de Lp(a) y una mayor proporción de pacientes con niveles por encima de 50 mg/dl de Lp(a) (46%). Por encima de los 50 mg/dl de Lp(a), el riesgo de ECV fue mayor para pacientes con HF respecto a los familiares sin HF; y en la comparación entre sujetos con HF, aquellos con Lp(a) >50 mg/dl tuvieron menor sobrevida libre de ECV que los que tuvieron Lp(a) < 50 mg/dl. En el análisis según Lp(a) y el tipo de mutación del receptor de c-LDL, se seleccionaron y analizaron las mutaciones nulas y defectuosas más frecuentes. Los pacientes con el receptor de c-LDL nulo tenían niveles de Lp(a) significativamente más altos que aquellos con el receptor de c-LDL defectuoso, y los pacientes con el receptor de c-LDL nulo que tenían Lp(a) >50 mg/dl tuvieron menor sobrevida libre de ECV respecto al resto.

En el análisis multivariado, los factores de riesgo que contribuyeron significativamente a la presencia de ECV en los pacientes con HF fueron: sexo masculino (OR 2,73), tabaquismo (OR 1,9), presencia de xantomas (OR 1,48), cHDL <40 mg/dl (OR 1,41), índice de masa corporal (OR 1,03) y los niveles de Lp(a) (OR 1,008). Este estudio muestra que los pacientes con HF, especialmente aquellos con ECV, tienen niveles significativamente más elevados de Lp(a) que sus familiares sin HF, y que la Lp(a) es un predictor independiente de ECV en esta población. Si bien este efecto es independiente del tipo de mutación del receptor de c-LDL, aquellos pacientes con HF, mutación del receptor de c-LDL nulo y Lp(a) >50 mg/dl son los que tienen el mayor riesgo de ECV.

Por lo tanto, los autores concluyen que debe realizarse el dosaje de la Lp(a) en los pacientes con HF como marcador para discriminar aquellos pacientes con alto riesgo cardiovascular que podrían beneficiarse de un tratamiento hipolipemiante más agresivo.