¿Sirve la administración de hierro oral en pacientes ferropénicos con insuficiencia cardíaca?

Por el Dr. Elián Giordanino, miembro del Consejo de Insuficiencia Cardíaca e Hipertensión Pulmonar “Dr Raúl Oliveri”

Effect of Oral Iron Repletion on Exercise Capacity in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction and Iron Deficiency: The IRONOUT HF Randomized Clinical Trial.
Lewis GD, Malhotra R, Hernandez AF, et al.
JAMA. 2017;317(19):1958-1966 – DOI: 10.1001/jama.2017.5427.

En los últimos años hemos sido testigos de un incremento en las posibilidades de tratamiento para los pacientes con insuficiencia cardíaca, complejizando y a la vez enriqueciendo la calidad de la terapéutica en esta población. Por un lado, hace más de 15 años que no asistíamos a la aparición de una nueva droga que disminuyera la mortalidad, como el sacubitril-valsartán en el PARADIGM-HF. Por el otro, nos hemos enfocado en el tratamiento de las comorbilidades de estos pacientes, y hemos visto, por ejemplo, en el estudio EMPA-REG que en pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular la empaglifozina disminuye las muertes por insuficiencia cardíaca. En la misma línea de pensamiento, la deficiencia de hierro es una de las comorbilidades más prevalentes en insuficiencia cardíaca sintomática, llegando a afectar al 50% de estos pacientes, surgiendo la hipótesis de que el tratamiento con hierro podría ofrecer un beneficio.

Los estudios CONFIRM-HF, FAIR-HF y EFFECT-HF han demostrado que la administración de hierro endovenoso en forma de carboximaltosa férrica mejora la capacidad funcional, los síntomas y disminuye las internaciones por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

El estudio IRONOUT-HF, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, buscó evaluar el impacto de la administración de hierro por vía oral en la capacidad de ejercicio a las 16 semanas. Incluyó pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (mediana de duración 5.7 años) con fracción de eyección (FEy) <40% en Clase Funcional >II que se encontraban estables bajo tratamiento médico. Para incluirse debían presentar un déficit de hierro (ferritina 15-100ng/ml o entre 100-299 ng/ml con saturación de transferrina <20%), con hemoglobina entre 9-15g/dl (hombres) o 9-13.5 g/dl (mujeres). Se excluyeron pacientes que no pudieran realizar prueba de ejercicio cardiopulmonar por causas no cardíacas.

El punto final primario del estudio fue el cambio en el consumo máximo de oxígeno (M-VO2) luego de 16 semanas de tratamiento. Se eligió este parámetro por ser el gold standard de la capacidad funcional en insuficiencia cardíaca. Como puntos finales secundarios se establecieron: 1) capacidad de ejercicio submáxima, medida por la cinética de captación del oxígeno; 2) eficiencia ventilatoria, medida por la relación entre la ventilación minuto y la producción de CO2; 3) distancia en el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M); 4) niveles de NT-proBNP y 5) cuestionario KCCQ sobre calidad de vida. Además, se midieron distintos marcadores de la homeostasis férrica de los pacientes, incluyendo niveles de hepcidina, un péptido que inhibe a la ferroportina, la proteína encargada de incorporar en sangre el hierro que absorben los enterocitos.

Se incluyeron 225 pacientes de 23 centros en Estados Unidos entre septiembre 2014 y noviembre 2015 (111 recibieron hierro polisacárido 150mg cada 12hs por 16 semanas; 114 recibieron placebo). La mediana de edad fue 63 años, 64% eran hombres, y la mediana de FEy fue 25% y de M-VO2 13.2ml/kg/min.

Los resultados del estudio no mostraron diferencias estadísticamente significativas para el punto primario entre ambos grupos: cambio M-VO2 grupo hierro (+23ml/min, IC95% -84 a 142ml/min) vs. placebo (-2ml/min IC95% -110 a 104ml/min), sin diferencias entre distintos subgrupos (sexo, anemia previa, congestión venosa de base, entre otros). En cuanto a los puntos secundarios, no hubo diferencias a las 16 semanas en 1) capacidad de ejercicio submáxima; 2) eficiencia ventilatoria; 3) la distancia del TM6M; 4) niveles NT-proBNP; 5) cuestionario KCCQ.

Es interesante destacar que en los parámetros de homeostasis del hierro medidos entre ambos grupos, si bien la diferencia fue estadísticamente significativa en el grupo tratamiento vs. placebo, la misma fue de baja cuantía: 3% de aumento en la mediana de saturación de transferrina y 11 ng/ml en incremento de ferritina. Cuando se lo compara al aumento de 70% en la mediana de saturación de transferrina y 550% de aumento de ferritina del FAIR-HF se pone de manifiesto que la administración de hierro por vía oral no es suficiente para abastecer los depósitos deplecionados en estos pacientes. Este escaso aumento de los depósitos se tornó casi nulo en los pacientes que presentaban mayores niveles de hepcidina.

El IRONOUT-HF es un estudio interesante para nuestra comprensión sobre la deficiencia de hierro en los pacientes con insuficiencia cardíaca, ya que demuestra lo que se hipotetizaba en ensayos previos: la administración de hierro por vía oral no es efectiva para aumentar los depósitos de hierro y, por lo tanto, no se traduce en un cambio clínico como sí sucede con la administración endovenosa. Una posible explicación que conjeturan los autores del trabajo es que la insuficiencia cardíaca se asocia a inflamación sistémica, la cual es sabido induce un aumento en los niveles de hepcidina, haciendo que la misma inhiba a la ferroportina del enterocito evitando así la entrada de hierro desde el tubo digestivo. Esto queda elegantemente evidenciado cuando dividen a los pacientes en cuartilos según niveles de hepcidina y aquellos con mayores niveles no presentan aumento de ferritina y saturación de transferrina con el tratamiento oral.

En conclusión, es hora de abandonar el uso de hierro por vía oral en insuficiencia cardíaca dado que la absorción en estos pacientes se encuentra disminuida y no se traduce en un beneficio clínico.