Tratamiento prolongado con ticagrelor en pacientes con infarto de miocardio previo

Long term use of patients with ticagrelor in patients with prior acute myocardial infarction
Marc P. Bonaca, Deepak L. Bhatt, Marc Cohen, Philippe Gabriel Steg, Robert F. Storey, Eva C. Jensen, Giulia Magnani, Sameer Bansilal, Polly Fish, Kyungah Im, Olof Bengtsson, Ton Oude Ophuis, Andrzej Budaj, Pierre Theroux, Mikhail Ruda, Christian Hamm, Shinya Goto, Jindrich Spinar, José Carlos Nicolau, Robert G. Kiss, Sabina A. Murphy, Stephen D. Wiviott, Peter Held, Eugene Braunwald, and Marc S. Sabatine.
NEJM March 14 2015 ; 1-10 DOI: 10.1056/NEJMoa1500857

Comentario: Dr. Marcelo Casey

El potencial beneficio de la terapia doble antiplaquetaria aún no ha sido establecido más allá de los 12 meses en pacientes que sufrieron un infarto agudo de miocardio (IAM).

Se investigó la eficacia y seguridad del ticagrelor en ese contexto.

Se randomizaron 21.162 que sufrieron un IAM 1 a 3 años previos a ticagrelor 90 mg, ticagrelor 60 mg 2 veces al día o placebo. Todos los pacientes recibían AAS a baja dosis con un período de seguimiento medio de 33 meses. El objetivo primario de eficacia era la suma de IAM, ACV y muerte cardiovascular y de seguridad
la tasa de sangrado mayor con la escala TIMI.

Las 2 dosis de ticagrelor redujeron el evento primario de eficacia comparado con placebo con tasas de Kaplan – meier a 3 años de 7.85 % ticagrelor 90 mg, 7.77% ticagrelor 60 mg y 9.04% placebo: tasa riesgo ticagrelor 90 mg vs placebo 0.85 (p = 0.008), tasa riesgo ticagrelor 60 mg 0.84 (p = 0.004). Las tasas de sangrado mayor fueron mayores con ambas dosis comparadas con placebo: 2.%, 2.% y 1.06% respectivamente (p < 0.001) mientras que las tasas de hemorragia intracraneana y hemorragia fatal fue similar en los 3 grupos.

Conclusiones

En pacientes con IAM mayor a un 1 año el tratamiento con ticagrelor reduce significativamente la tasa compuesta de muerte cardiovascular, IAM y ACV e incrementa la tasa de hemorragia mayor.

Comentario

El PEGASUS es un estudio basado en 2 evidencias previas de clopidogrel en prevención secundaria a largo plazo: el ensayo CAPRIE que demostró solo en base a un metaanálisis la superioridad de clopidogrel sobre AAS y el gran ensayo CHARISMA que intentó la misma estrategia pero en todos los pacientes con antecedentes cardiovasculares, cerebrales y arterial periférico, sin embargo el resultado fue negativo a excepción de un subgrupo señalado en la cita 23 de esta publicación que demuestra que en aquellos pacientes con eventos más recientes IAM, la estrategia clopidogrel AAS es superior a AAS.

El gran desafío de los antiplaquetarios en los síndromes isquémicos agudos se juega a 2 niveles, el primero y menos ambicioso es la prevención de los eventos vinculados a la arteria revascularizada por un stent y el segundo más ambicioso son los eventos aterotrombóticos en forma global. Sin embargo siempre debemos recordar que a mayor intensidad de antiagregación conlleva a un lógico aumento de sangrado. Esto fue observado claramente en los ensayos con clopidogrel, prasugrel y ticagrelor. Ticagrelor en comparación con prasugrel parece una opción más segura ya que no incrementa el sangrado con riesgo fatal.

Mi primera reflexión es, ¿hasta qué punto podemos prevenir más eventos y hasta qué punto una estrategia antitrombótica más potente pueda ser más eficaz? El proceso de aterotrombosis es complejo y pluricausal y contamos con evidencia del gran aporte que juegan las estatinas y aún con dosis más elevadas de las que utilizamos en la prevención habitual.

Desde el punto de vista del diseño del ensayo es impecable, un gran ensayo con 21.162 pacientes que comparan 2 dosis de 90 y 60 mg con placebo y AAS en las 3 ramas, con un buen tiempo de seguimiento de casi 3 años y un perfil de pacientes de mayor riesgo (mayores de 50 años con uno o más de los siguientes factores de riesgo: DBT medicada – edad > 65 a – Cl Cr < 60 ml / min – IAM previo – enfermedad múltiples vasos y excluye los pacientes de mayor riesgo de sangrado ya que excluye a pacientes con necesidad de otros antitrombóticos – patología con potencial riesgo de sangrado y enfermedad GI previa – diálisis y hepatopatía y bradicardia por los hallazgos del PLATO. Los hallazgos de eficacia son consistentes en ambas dosis con reducción del evento compuesto primario (se previenen 40 y 42 eventos con cada dosis) que si lo disecamos muestra un impacto significativo en la mortalidad asociada a eventos vasculares, IAM y ACV con un impacto no significativo en muerte cardiovascular (p < o.o7) y ACV isquémico (p < 0.06). Respecto a la seguridad se demuestra un incremento en el sangrado TIMI mayor (41 eventos y 31 eventos cada 10.000 pts tratados) y menor que requiere transfusión. Se observó un incremento de disnea probablemente secundario al efecto del ticagrelor sobre la adenosina, una de las hipótesis que explican el hallazgo de reducción de mortalidad del PLATO, gota y además un incremento significativo de discontinuación asociado a la droga activa sin impacto sobre el sangrado fatal, dato no menor que repite los hallazgos del PLATO y muestra que tal vez de los nuevos antiagregantes el ticagrelor podría ser el más seguro. Es interesante el hallazgo que el incremento del sangrado supera al PLATO, es difícil explicar este dato más aún porque de inicio se excluyen a los pacientes con un perfil de mayor riesgo de sangrado. Sin embargo se tratan de poblaciones de pacientes diferentes con un tiempo de exposición diferente por lo que con el mero análisis de los resultados no podemos arribar a una conclusión definitiva. Este ensayo quiere responder la pregunta aún no resuelta de si existe alguna razón para prolongar más allá del año como recomiendan las guías acerca de la doble estrategia antiplaquetaria. Es lógica la conclusión del PEGASUS a la extensión en el tiempo del ticagrelor que reduce los eventos isquémicos pero incrementa la hemorragia: volvemos a resaltar se previenen 40 y 42 eventos con el precio a pagar de 41 y 31 eventos de sangrado. Creo que en el futuro debemos reunir más evidencia para prolongar el tiempo de antiagregación más aún con antiplaquetarios más potentes y potencialmente menos seguros que el clopidogrel y con la mejoría del desarrollo de los nuevos stents que los hacen menos trombogénicos y con la necesidad de un menor tiempo de antiagregación. En conclusión tanto en el escenario de un paciente recientemente revascularizado como en los ensayos de prevención secundaria a largo plazo necesitamos evidencias tanto en lo que hace a registros como ensayos clínicos para asegurar el tiempo necesario de doble antiagregación. Es difícil decir que esta extensión del tiempo de terapia antiagregante debería extenderse a todos los pacientes ya que aún no poseemos de evidencias suficientes para asegurar esta premisa. Tal vez solo algunos pacientes se benefician con esta estrategia y nuestro desafío en el futuro es poder identificar con mayor precisión que perfil de pacientes requieren esta extensión en el tiempo de tratamiento que por ahora los 12 meses parecerían ser el tiempo más lógico en lo que respecta a eficacia y seguridad.