Una revisión sobre el papel de los anticuerpos monoclonales en el manejo de las dislipidemias

Por el Dr. Pablo Corral | Consejo de Epidemiología y Prevención Cardiovascular “Dr Mario Ciruzzi”

Monoclonal Antibodies for Lipid Management
Feinstein M, Lloyd-Jones D.
Curr Atheroscler Rep. 2016 Jul;18(7):39. doi: 10.1007/s11883-016-0593-2.

La identificación de la Proproteína Convertasa Substilisin Kexina tipo 9 (PCSK9) y la comprobación posterior de su función central en la regulación de los niveles del colesterol asociado a lipoproteína de baja densidad (cLDL), ha generado diferentes estrategias a fin de inhibir esta proteína y por consiguiente disminuir el cLDL, factor de riesgo mayor en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica.

La estrategia de inhibir la PCSK9 con anticuerpos monoclonales ha demostrado a la fecha gran nivel de eficacia en cuanto a los efectos sobre los niveles lipídicos y un perfil de seguridad aceptable en los estudios de fase 3, llevando a su aprobación en el año 2015 en Estados Unidos y Europa para un grupo de pacientes específicos, con indicaciones puntuales.

Evolocumab y alirocumab son los dos primeros anticuerpos monoclonales aprobados para su utilización en pacientes adultos, bajo tratamiento dietético y dosis máximas tolerables de estatinas que padecen Hipercolesterolemia Familiar o pacientes en prevención secundaria que no alcancen el objetivo de cLDL.

Esta revisión repasa la biología y la genética de la PCSK9, para concluir en el desarrollo de la estrategia a través de la inhibición de esta proteína por anticuerpos monoclonales.

La persistencia de eventos cardiovasculares en pacientes que reciben dosis máximas de estatinas (riesgo residual), los pacientes con niveles basales extremadamente elevados de cLDL (Hipercolesterolemia Familiar) y en cierto modo los pacientes que no toleran parcial o totalmente las estatinas, hacen necesario la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas a fin de poder dar respuesta a estos escenarios.

En el año 2003, en base a estudios genéticos, se descubre una nueva proteína denominada PCSK9, cuya función central a nivel hepático es la de regular el número de receptores de LDL sobre la membrana del hepatocito y de esta manera participar en el metabolismo y homeostasis de los niveles circulantes de cLDL. Los pacientes con ganancia de función de PCSK9, poseen nivel reducidos de receptores de LDL y por consiguiente altos valores de cLDL circulantes (Hipercolesterolemia Familiar). Por otro lado, aquellos pacientes que genéticamente poseen una pérdida de la función de la PCSK9, demuestran muy bajos niveles de cLDL como consecuencia de gran número de receptores hepáticos para esta lipoproteína.

El desarrollo de una estrategia farmacológica con el fin de disminuir los niveles de PCSK9, posibilitó a través de los anticuerpos monoclonales, lograr reducciones de entre el 50% y el 70% de los valores basales de cLDL. Sumado a esto, se comprueba también un efecto en la disminución del 30% en los niveles circulantes de lipoproteína a [Lp(a)] y del 20% del valor basal de triglicéridos. Estos datos, junto al amplio perfil de seguridad demostrados por estos compuestos, fuero suficientes para lograr su aprobación en US y Europa en el año 2015 en un grupo especificado de pacientes.

Dos aspectos básicos y fundamentales quedan pendientes de comprobación; el primero es la demostración en la reducción de eventos cardiovasculares y mortalidad. Estudios de fase 3 a tal fin están próximos de presentación y seguramente en breve tendremos una respuesta a este planteo que es central para el futuro de estos fármacos. El segundo punto a considerar es la seguridad a largo plazo; fundamentalmente a nivel neuro-cognitivo se han planteado algunos reparos en base a hallazgos en diferentes estudios de casos aislados, por lo que se ha pedido formalmente estudios de seguridad a fin de comprobar la falta de asociación básicamente de niveles muy bajos de cLDL y efectos secundarios neurológicos.

Para concluir, la inhibición de la PCSK9 a través de anticuerpos monoclonales es una estrategia prometedora a fin de disminuir el riesgo cardiovascular aterosclerótico, permitiendo comprender aún mas la fisiopatología de esta enfermedad y su relación con el cLDL.